摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路。
阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)科學(xué)家們認(rèn)為，阿爾茨海默病可能會通過破壞葡萄糖代謝來削弱大腦功能，而葡萄糖代謝正是健康大腦所必需的。從本質(zhì)上講，代謝下降剝奪了大腦的能量，損害了思維和記憶。
在此背景下，斯坦福大學(xué)吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊重點研究了大腦代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——犬尿氨酸代謝通路。他們推測，淀粉樣斑塊和tau蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，導(dǎo)致犬尿氨酸通路過度激活。
圖1 恢復(fù)海馬葡萄糖代謝可挽救阿爾茨海默病病理的認(rèn)知能力
如今，研究人員已證明，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路，他們可以恢復(fù)健康的大腦代謝，進(jìn)而改善甚至恢復(fù)認(rèn)知功能。
通訊作者、吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所的Katrin Andreasson教授表示：“讓我們感到驚訝的是，這些代謝方面的改善不僅能有效地保護(hù)健康的突觸，還能切實地挽救行為。當(dāng)我們給小鼠注射阻斷犬尿氨酸通路的藥物時，它們在認(rèn)知和記憶測試中表現(xiàn)得更好。”
這項研究成果于2024年8月22日發(fā)表在《Science》雜志上。
饑餓的神經(jīng)元
在大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸被輸出到神經(jīng)元，為線粒體呼吸提供燃料并支持突觸活動，而犬尿氨酸能調(diào)節(jié)乳酸的產(chǎn)生。Andreasson及其同事專門研究了IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1），這是色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸過程中的限速酶。
他們的假設(shè)是，淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累會引發(fā)IDO1和犬尿氨酸的增加，并破壞健康的大腦代謝，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。通過阻斷IDO1來減少犬尿氨酸的產(chǎn)生可以恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的代謝支持。
“犬尿氨酸通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過度激活，這是一種從代謝上支持神經(jīng)元的關(guān)鍵細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時，星形膠質(zhì)細(xì)胞就無法產(chǎn)生足夠的乳酸作為神經(jīng)元的能量來源，這就破壞了健康的大腦代謝，并損害了突觸，” Andreasson談道。
通過代謝組學(xué)和MALDI-MS分析，研究人員發(fā)現(xiàn)IDO1抑制可以改善海馬的葡萄糖代謝，并恢復(fù)空間記憶。IDO1阻斷還能以依賴單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式挽救海馬的長期潛能，這表明IDO1的活性破壞了星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的代謝支持。
圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞IDO1活性在AD病理中的作用機(jī)制
更重要的是，IDO1在腫瘤學(xué)中是眾所周知的，并且已經(jīng)有藥物在臨床試驗中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的產(chǎn)生。這就意味著研究人員可以避開耗時的新藥鑒定工作，立即開始在實驗室小鼠身上進(jìn)行試驗。
在這些試驗中，患有阿爾茨海默病的小鼠需要在藥物干預(yù)前和干預(yù)后通過障礙通道，Andreasson及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這些藥物改善了海馬的葡萄糖代謝，糾正了星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺陷，并改善了小鼠的空間記憶。
未來的治療潛力
“我們也不能忽視這樣一個事實，即我們在淀粉樣蛋白和tau小鼠模型中都看到了大腦可塑性的改善。這是兩種完全不同的病理，而藥物似乎對兩者都有效，”Andreasson指出。“這讓我們非常興奮。”
如果在癌癥的人體臨床試驗中證明藥物有效，神經(jīng)科學(xué)、腫瘤學(xué)和藥理學(xué)之間的這種交叉可以加快藥物的上市速度。“我們希望為癌癥開發(fā)的IDO1抑制劑可以重新用于治療AD，”Andreasson強(qiáng)調(diào)。
下一步，研究人員打算在阿爾茨海默病患者身上測試IDO1抑制劑，看看它們是否在認(rèn)知和記憶方面顯示出類似的改善效果。之前對癌癥患者的臨床試驗測試了IDO1抑制劑對癌癥的療效，但沒有測定對認(rèn)知和記憶的改善。
參考資料
[1] Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路。
阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)科學(xué)家們認(rèn)為，阿爾茨海默病可能會通過破壞葡萄糖代謝來削弱大腦功能，而葡萄糖代謝正是健康大腦所必需的。從本質(zhì)上講，代謝下降剝奪了大腦的能量，損害了思維和記憶。
在此背景下，斯坦福大學(xué)吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊重點研究了大腦代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子——犬尿氨酸代謝通路。他們推測，淀粉樣斑塊和tau蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，導(dǎo)致犬尿氨酸通路過度激活。
圖1 恢復(fù)海馬葡萄糖代謝可挽救阿爾茨海默病病理的認(rèn)知能力
如今，研究人員已證明，通過阻斷患有阿爾茨海默病的實驗室小鼠的犬尿氨酸通路，他們可以恢復(fù)健康的大腦代謝，進(jìn)而改善甚至恢復(fù)認(rèn)知功能。
通訊作者、吳蔡神經(jīng)科學(xué)研究所的Katrin Andreasson教授表示：“讓我們感到驚訝的是，這些代謝方面的改善不僅能有效地保護(hù)健康的突觸，還能切實地挽救行為。當(dāng)我們給小鼠注射阻斷犬尿氨酸通路的藥物時，它們在認(rèn)知和記憶測試中表現(xiàn)得更好。”
這項研究成果于2024年8月22日發(fā)表在《Science》雜志上。
饑餓的神經(jīng)元
在大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸被輸出到神經(jīng)元，為線粒體呼吸提供燃料并支持突觸活動，而犬尿氨酸能調(diào)節(jié)乳酸的產(chǎn)生。Andreasson及其同事專門研究了IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1），這是色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸過程中的限速酶。
他們的假設(shè)是，淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累會引發(fā)IDO1和犬尿氨酸的增加，并破壞健康的大腦代謝，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。通過阻斷IDO1來減少犬尿氨酸的產(chǎn)生可以恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的代謝支持。
“犬尿氨酸通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過度激活，這是一種從代謝上支持神經(jīng)元的關(guān)鍵細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時，星形膠質(zhì)細(xì)胞就無法產(chǎn)生足夠的乳酸作為神經(jīng)元的能量來源，這就破壞了健康的大腦代謝，并損害了突觸，” Andreasson談道。
通過代謝組學(xué)和MALDI-MS分析，研究人員發(fā)現(xiàn)IDO1抑制可以改善海馬的葡萄糖代謝，并恢復(fù)空間記憶。IDO1阻斷還能以依賴單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式挽救海馬的長期潛能，這表明IDO1的活性破壞了星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的代謝支持。
圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞IDO1活性在AD病理中的作用機(jī)制
更重要的是，IDO1在腫瘤學(xué)中是眾所周知的，并且已經(jīng)有藥物在臨床試驗中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的產(chǎn)生。這就意味著研究人員可以避開耗時的新藥鑒定工作，立即開始在實驗室小鼠身上進(jìn)行試驗。
在這些試驗中，患有阿爾茨海默病的小鼠需要在藥物干預(yù)前和干預(yù)后通過障礙通道，Andreasson及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這些藥物改善了海馬的葡萄糖代謝，糾正了星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺陷，并改善了小鼠的空間記憶。
未來的治療潛力
“我們也不能忽視這樣一個事實，即我們在淀粉樣蛋白和tau小鼠模型中都看到了大腦可塑性的改善。這是兩種完全不同的病理，而藥物似乎對兩者都有效，”Andreasson指出。“這讓我們非常興奮。”
如果在癌癥的人體臨床試驗中證明藥物有效，神經(jīng)科學(xué)、腫瘤學(xué)和藥理學(xué)之間的這種交叉可以加快藥物的上市速度。“我們希望為癌癥開發(fā)的IDO1抑制劑可以重新用于治療AD，”Andreasson強(qiáng)調(diào)。
下一步，研究人員打算在阿爾茨海默病患者身上測試IDO1抑制劑，看看它們是否在認(rèn)知和記憶方面顯示出類似的改善效果。之前對癌癥患者的臨床試驗測試了IDO1抑制劑對癌癥的療效，但沒有測定對認(rèn)知和記憶的改善。
參考資料
[1] Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies
