摘要：人類早期的發(fā)育不是由我們自己的基因控制的，而是由散布在基因組周圍的“自私的DNA”控制的。
西奈健康中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，人類早期發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)變不是由我們自己的基因控制的，而是由一種叫做轉(zhuǎn)座子的DNA元素控制的，這種元素可以在基因組中移動(dòng)。
這一非凡的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們之前對(duì)這些難以捉摸的DNA片段的理解，為它們?cè)谌祟惏l(fā)育和疾病中所起的作用提供了新的視角。
圖1 LINE1和PRC2控制人類胚胎干細(xì)胞核仁組織和8C狀態(tài)的抑制
“人們傾向于認(rèn)為轉(zhuǎn)座子類似于病毒，它們劫持我們的細(xì)胞的唯一目的是繁殖自己，”該研究的資深合著者M(jìn)iguel Ramalho-Santos博士說。
“但在這里，我們發(fā)現(xiàn)這些元素不僅僅是基因組寄生蟲，而且對(duì)早期發(fā)育至關(guān)重要，”Ramalho-Santos博士說，他是加拿大150名發(fā)育表觀遺傳學(xué)研究主席。
他們發(fā)表在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志上的研究表明，轉(zhuǎn)座因子對(duì)于確保人類胚胎細(xì)胞在早期正常發(fā)育（而不是回到過去）至關(guān)重要。
研究人員專注于被稱為LINE-1的轉(zhuǎn)座元素，即長時(shí)間散布的核元素-1。我們自己的基因只占我們基因組的不到2%，而line -1元素在我們細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)中占了驚人的20%。一些LINE-1元素可以在基因組中擴(kuò)增和移動(dòng)，將自己插入新的位置。因?yàn)樗鼈円砸环N可以破壞正?；蚬δ艿姆绞阶孕袀鞑ィ@為它們贏得了“自私DNA”的綽號(hào)。
多年來，科學(xué)家們認(rèn)為這些元素大多是有害的，偶爾會(huì)對(duì)基因組造成嚴(yán)重破壞，并導(dǎo)致血友病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等多種疾病。
該研究的資深合著者、博士后Juan Zhang最初發(fā)現(xiàn)，LINE-1 RNA信息在早期胚胎中非常豐富，這很有趣。RNA信息分子是從活躍的基因組部分轉(zhuǎn)錄出來的，這表明LINE-1元素在這些關(guān)鍵的早期階段被打開。
“如果轉(zhuǎn)座子是有害和危險(xiǎn)的，為什么我們看到它們?cè)谠缙谂咛ブ谢钴S？”這是一個(gè)剛開始形成的胚胎。在這一點(diǎn)上，任何對(duì)基因組的危險(xiǎn)插入都將在個(gè)體的其余發(fā)育過程中傳播，”張博士說。
圖2 LINE1家族阻止了人類胚胎干細(xì)胞（hESC）向8細(xì)胞樣細(xì)胞（8CLC）的逆轉(zhuǎn)
當(dāng)張博士在培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞（ESCs）中抑制LINE-1表達(dá)時(shí)，逆轉(zhuǎn)發(fā)生了，使它們回到更原始的8細(xì)胞階段。此時(shí)，這8個(gè)細(xì)胞中的每一個(gè)都是相同的和全能性的，能夠發(fā)育成胚胎和胎盤。然而，在這一階段之后，雖然ESCs仍然可以形成所有的胎兒細(xì)胞，但它們對(duì)胎盤的貢獻(xiàn)越來越少，胚胎通過胎盤從母親那里獲得營養(yǎng)。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，這些LINE-1信息分子作為一個(gè)支架，在細(xì)胞核的三維空間中組織DNA。它們幫助19號(hào)染色體轉(zhuǎn)移到8細(xì)胞階段的關(guān)鍵基因——細(xì)胞核的基因沉默區(qū)域，確保胚胎能夠順利進(jìn)入后續(xù)階段。
“我們發(fā)現(xiàn)LINE-1在一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在這個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)上胚胎開始將細(xì)胞特化以實(shí)現(xiàn)各種功能。我們的研究結(jié)果表明，這不是偶然發(fā)生的，而是一種重要的進(jìn)化機(jī)制?！?/div>
圖1 LINE1和PRC2控制人類胚胎干細(xì)胞核仁組織和8C狀態(tài)的抑制
圖2 LINE1家族阻止了人類胚胎干細(xì)胞（hESC）向8細(xì)胞樣細(xì)胞（8CLC）的逆轉(zhuǎn)
更令人驚訝的是，LINE-1元素的新角色偏離了它們跳到新的基因組位置的典型行為，從而導(dǎo)致潛在的有害突變。相反，在這種關(guān)鍵的背景下，LINE-1元素只促進(jìn)發(fā)育進(jìn)程，這種獨(dú)特的作用強(qiáng)調(diào)了它們?cè)谠缙谌祟惿L中的重要性。
這項(xiàng)基礎(chǔ)研究對(duì)生育治療和干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有重要意義。此外，這項(xiàng)工作揭示了LINE1的新作用，現(xiàn)在可以在從神經(jīng)系統(tǒng)疾病到癌癥的疾病背景中探索LINE1。
LTRI主任兼西奈健康研究副總裁Anne-Claude Gingras博士說：“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了有多少東西需要學(xué)習(xí)，不僅是關(guān)于人類發(fā)展，而且關(guān)于這些神秘的基因組元件，它們的作用才剛剛開始顯現(xiàn)。我祝賀我的同事們?cè)谌祟惿飳W(xué)的這一引人入勝的見解方面取得了新的突破，我熱切地期待著他們?cè)诶^續(xù)他們的工作時(shí)能有更多的發(fā)現(xiàn)?！?/div>
參考資料
[1] LINE1 and PRC2 control nucleolar organization and repression of the 8C state in human ESCs
摘要：人類早期的發(fā)育不是由我們自己的基因控制的，而是由散布在基因組周圍的“自私的DNA”控制的。
西奈健康中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，人類早期發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)變不是由我們自己的基因控制的，而是由一種叫做轉(zhuǎn)座子的DNA元素控制的，這種元素可以在基因組中移動(dòng)。
這一非凡的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們之前對(duì)這些難以捉摸的DNA片段的理解，為它們?cè)谌祟惏l(fā)育和疾病中所起的作用提供了新的視角。
圖1 LINE1和PRC2控制人類胚胎干細(xì)胞核仁組織和8C狀態(tài)的抑制
“人們傾向于認(rèn)為轉(zhuǎn)座子類似于病毒，它們劫持我們的細(xì)胞的唯一目的是繁殖自己，”該研究的資深合著者M(jìn)iguel Ramalho-Santos博士說。
“但在這里，我們發(fā)現(xiàn)這些元素不僅僅是基因組寄生蟲，而且對(duì)早期發(fā)育至關(guān)重要，”Ramalho-Santos博士說，他是加拿大150名發(fā)育表觀遺傳學(xué)研究主席。
他們發(fā)表在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志上的研究表明，轉(zhuǎn)座因子對(duì)于確保人類胚胎細(xì)胞在早期正常發(fā)育（而不是回到過去）至關(guān)重要。
研究人員專注于被稱為LINE-1的轉(zhuǎn)座元素，即長時(shí)間散布的核元素-1。我們自己的基因只占我們基因組的不到2%，而line -1元素在我們細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)中占了驚人的20%。一些LINE-1元素可以在基因組中擴(kuò)增和移動(dòng)，將自己插入新的位置。因?yàn)樗鼈円砸环N可以破壞正?；蚬δ艿姆绞阶孕袀鞑ィ@為它們贏得了“自私DNA”的綽號(hào)。
多年來，科學(xué)家們認(rèn)為這些元素大多是有害的，偶爾會(huì)對(duì)基因組造成嚴(yán)重破壞，并導(dǎo)致血友病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等多種疾病。
該研究的資深合著者、博士后Juan Zhang最初發(fā)現(xiàn)，LINE-1 RNA信息在早期胚胎中非常豐富，這很有趣。RNA信息分子是從活躍的基因組部分轉(zhuǎn)錄出來的，這表明LINE-1元素在這些關(guān)鍵的早期階段被打開。
“如果轉(zhuǎn)座子是有害和危險(xiǎn)的，為什么我們看到它們?cè)谠缙谂咛ブ谢钴S？”這是一個(gè)剛開始形成的胚胎。在這一點(diǎn)上，任何對(duì)基因組的危險(xiǎn)插入都將在個(gè)體的其余發(fā)育過程中傳播，”張博士說。
圖2 LINE1家族阻止了人類胚胎干細(xì)胞（hESC）向8細(xì)胞樣細(xì)胞（8CLC）的逆轉(zhuǎn)
當(dāng)張博士在培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞（ESCs）中抑制LINE-1表達(dá)時(shí)，逆轉(zhuǎn)發(fā)生了，使它們回到更原始的8細(xì)胞階段。此時(shí)，這8個(gè)細(xì)胞中的每一個(gè)都是相同的和全能性的，能夠發(fā)育成胚胎和胎盤。然而，在這一階段之后，雖然ESCs仍然可以形成所有的胎兒細(xì)胞，但它們對(duì)胎盤的貢獻(xiàn)越來越少，胚胎通過胎盤從母親那里獲得營養(yǎng)。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，這些LINE-1信息分子作為一個(gè)支架，在細(xì)胞核的三維空間中組織DNA。它們幫助19號(hào)染色體轉(zhuǎn)移到8細(xì)胞階段的關(guān)鍵基因——細(xì)胞核的基因沉默區(qū)域，確保胚胎能夠順利進(jìn)入后續(xù)階段。
“我們發(fā)現(xiàn)LINE-1在一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在這個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)上胚胎開始將細(xì)胞特化以實(shí)現(xiàn)各種功能。我們的研究結(jié)果表明，這不是偶然發(fā)生的，而是一種重要的進(jìn)化機(jī)制?！?/div>
更令人驚訝的是，LINE-1元素的新角色偏離了它們跳到新的基因組位置的典型行為，從而導(dǎo)致潛在的有害突變。相反，在這種關(guān)鍵的背景下，LINE-1元素只促進(jìn)發(fā)育進(jìn)程，這種獨(dú)特的作用強(qiáng)調(diào)了它們?cè)谠缙谌祟惿L中的重要性。
這項(xiàng)基礎(chǔ)研究對(duì)生育治療和干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有重要意義。此外，這項(xiàng)工作揭示了LINE1的新作用，現(xiàn)在可以在從神經(jīng)系統(tǒng)疾病到癌癥的疾病背景中探索LINE1。
LTRI主任兼西奈健康研究副總裁Anne-Claude Gingras博士說：“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了有多少東西需要學(xué)習(xí)，不僅是關(guān)于人類發(fā)展，而且關(guān)于這些神秘的基因組元件，它們的作用才剛剛開始顯現(xiàn)。我祝賀我的同事們?cè)谌祟惿飳W(xué)的這一引人入勝的見解方面取得了新的突破，我熱切地期待著他們?cè)诶^續(xù)他們的工作時(shí)能有更多的發(fā)現(xiàn)?！?/div>
參考資料
[1] LINE1 and PRC2 control nucleolar organization and repression of the 8C state in human ESCs
