摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一些癌癥對免疫治療沒有反應(yīng)的關(guān)鍵原因。
密歇根大學(xué)Rogel癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一些癌癥對免疫治療沒有反應(yīng)的關(guān)鍵原因：腫瘤微環(huán)境中的代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷了免疫反應(yīng)不可或缺的一種關(guān)鍵類型的腫瘤細(xì)胞死亡。
圖1 衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC13A3通過賦予抗鐵下垂能力損害腫瘤免疫力
“腫瘤細(xì)胞調(diào)整它們的代謝機(jī)制來逃避免疫基礎(chǔ)療法。了解這些免疫抵抗機(jī)制是如何工作的，可以為改進(jìn)免疫治療提供新的目標(biāo)，使更多的患者受益。我們的發(fā)現(xiàn)是朝著這個(gè)方向邁出的一步，”資深研究作者、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士、Rogel癌癥中心癌癥免疫學(xué)和免疫治療卓越中心主任Weiping Zou說。
研究人員發(fā)現(xiàn)SLC13A3是腫瘤細(xì)胞中代謝物衣康酸的一種轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致細(xì)胞抵抗鐵死亡，這是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式。鄒及其同事在之前的兩篇論文中首次報(bào)道了免疫調(diào)節(jié)的鐵死亡發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，并在癌癥免疫治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
在發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上的這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤樣本中高水平的SLC13A3與患者對免疫治療的不良反應(yīng)和較差的總生存率有關(guān)。他們在來自多個(gè)機(jī)構(gòu)的多種癌癥患者的腫瘤樣本中進(jìn)行了測試。
隨后，研究人員在敲除SLC13A3腫瘤的荷瘤小鼠模型中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。刪除SLC13A3導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展減少，而恢復(fù)SLC13A3導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。他們還注意到，與表達(dá)SLC13A3的小鼠相比，腫瘤SLC13A3被刪除的小鼠的免疫細(xì)胞增加。
更進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)這一現(xiàn)象的機(jī)制：腫瘤細(xì)胞使用SLC13A3來攝取一種叫做衣康酸的代謝物。然后，衣康酸刺激鐵死亡抵抗機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡細(xì)胞死亡，從而對免疫治療無反應(yīng)。
衣康酸是由腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，這意味著巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間通過SLC13A3存在有害的串?dāng)_。
在與Shaomeng Wang博士及其團(tuán)隊(duì)的合作下，研究人員創(chuàng)建了SLC13A3的結(jié)構(gòu)模型，以篩選和鑒定一種潛在的抑制劑SLC13A3i，它可以阻止腫瘤細(xì)胞吸收itaconate并逆轉(zhuǎn)對鐵死亡的抵抗。他們在小鼠身上測試了這種抑制劑作為單一療法和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。SLC13A3抑制劑單獨(dú)逆轉(zhuǎn)小鼠對鐵死亡的抵抗并治療癌癥。結(jié)合起來，這兩種抑制劑阻斷了腫瘤的進(jìn)展，并增強(qiáng)了小鼠免疫治療的有效性。
“我們的研究表明，SLC13A3在塑造腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)和基于免疫的癌癥治療的有效性方面起著關(guān)鍵作用。SLC13A3是開發(fā)臨床適用的SLC13A3抑制劑的有希望的靶點(diǎn)，可以使基于免疫的治療對更多患者更有效，”Zou說。
參考資料
[1] Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一些癌癥對免疫治療沒有反應(yīng)的關(guān)鍵原因。
密歇根大學(xué)Rogel癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一些癌癥對免疫治療沒有反應(yīng)的關(guān)鍵原因：腫瘤微環(huán)境中的代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷了免疫反應(yīng)不可或缺的一種關(guān)鍵類型的腫瘤細(xì)胞死亡。
圖1 衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC13A3通過賦予抗鐵下垂能力損害腫瘤免疫力
“腫瘤細(xì)胞調(diào)整它們的代謝機(jī)制來逃避免疫基礎(chǔ)療法。了解這些免疫抵抗機(jī)制是如何工作的，可以為改進(jìn)免疫治療提供新的目標(biāo)，使更多的患者受益。我們的發(fā)現(xiàn)是朝著這個(gè)方向邁出的一步，”資深研究作者、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士、Rogel癌癥中心癌癥免疫學(xué)和免疫治療卓越中心主任Weiping Zou說。
研究人員發(fā)現(xiàn)SLC13A3是腫瘤細(xì)胞中代謝物衣康酸的一種轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致細(xì)胞抵抗鐵死亡，這是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式。鄒及其同事在之前的兩篇論文中首次報(bào)道了免疫調(diào)節(jié)的鐵死亡發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，并在癌癥免疫治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
在發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上的這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤樣本中高水平的SLC13A3與患者對免疫治療的不良反應(yīng)和較差的總生存率有關(guān)。他們在來自多個(gè)機(jī)構(gòu)的多種癌癥患者的腫瘤樣本中進(jìn)行了測試。
隨后，研究人員在敲除SLC13A3腫瘤的荷瘤小鼠模型中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。刪除SLC13A3導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展減少，而恢復(fù)SLC13A3導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。他們還注意到，與表達(dá)SLC13A3的小鼠相比，腫瘤SLC13A3被刪除的小鼠的免疫細(xì)胞增加。
更進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)這一現(xiàn)象的機(jī)制：腫瘤細(xì)胞使用SLC13A3來攝取一種叫做衣康酸的代謝物。然后，衣康酸刺激鐵死亡抵抗機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡細(xì)胞死亡，從而對免疫治療無反應(yīng)。
衣康酸是由腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，這意味著巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間通過SLC13A3存在有害的串?dāng)_。
在與Shaomeng Wang博士及其團(tuán)隊(duì)的合作下，研究人員創(chuàng)建了SLC13A3的結(jié)構(gòu)模型，以篩選和鑒定一種潛在的抑制劑SLC13A3i，它可以阻止腫瘤細(xì)胞吸收itaconate并逆轉(zhuǎn)對鐵死亡的抵抗。他們在小鼠身上測試了這種抑制劑作為單一療法和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。SLC13A3抑制劑單獨(dú)逆轉(zhuǎn)小鼠對鐵死亡的抵抗并治療癌癥。結(jié)合起來，這兩種抑制劑阻斷了腫瘤的進(jìn)展，并增強(qiáng)了小鼠免疫治療的有效性。
“我們的研究表明，SLC13A3在塑造腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)和基于免疫的癌癥治療的有效性方面起著關(guān)鍵作用。SLC13A3是開發(fā)臨床適用的SLC13A3抑制劑的有希望的靶點(diǎn)，可以使基于免疫的治療對更多患者更有效，”Zou說。
參考資料
[1] Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance
