摘要：瑞典研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個(gè)特定鈣通道的確切位置。
當(dāng)疼痛信號(hào)通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞時(shí)，一種叫做鈣通道的蛋白質(zhì)起著關(guān)鍵作用。瑞典Link?ping大學(xué)的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個(gè)特定鈣通道的確切位置，該通道可以微調(diào)疼痛信號(hào)的強(qiáng)度。這些知識(shí)可以用來開發(fā)治療慢性疼痛的藥物，這些藥物更有效，副作用更少。
痛覺和其他信息主要以電信號(hào)的形式通過我們的神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)。然而，在關(guān)鍵時(shí)刻，這些信息以特定分子的形式轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)。為了開發(fā)未來的止痛藥物，研究人員必須了解疼痛信號(hào)從一種形式轉(zhuǎn)化為另一種形式時(shí)分子水平上發(fā)生的細(xì)節(jié)。
圖1 CaV2.2（N型）通道的電壓依賴性G蛋白調(diào)控當(dāng)電信號(hào)到達(dá)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的末端時(shí)，它就以鈣的形式轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)。反過來，鈣的增加會(huì)觸發(fā)被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)分子的釋放。這種生化信號(hào)被下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞接收，并將信號(hào)轉(zhuǎn)換回電。在神經(jīng)系統(tǒng)的這條信息傳遞鏈上，一類蛋白質(zhì)引起了特別的興趣：電壓敏感的鈣離子通道。這些通道就像感知電信號(hào)的分子機(jī)器，然后打開，允許鈣流入神經(jīng)細(xì)胞。
在目前的研究中，Link?ping大學(xué)的研究人員專注于一種名為CaV2.2的鈣通道，它與疼痛信號(hào)的傳遞有關(guān)。事實(shí)上，這些通道在慢性疼痛時(shí)更加活躍。它們特別位于感覺神經(jīng)細(xì)胞的末端。
抑制它們活動(dòng)的藥物減少了從感覺神經(jīng)細(xì)胞到大腦的疼痛信號(hào)的交流。這樣的藥物是存在的，但有一個(gè)問題：完全阻斷CaV2.2的藥物有非常嚴(yán)重的副作用，需要直接給藥到脊髓液中。減少CaV2.2數(shù)量的藥物，如加巴噴丁，并不能非常有效地減輕慢性疼痛。另一類利用自然機(jī)制來降低CaV2.2對疼痛信號(hào)反應(yīng)能力的藥物是阿片類藥物，如嗎啡和海洛因。雖然在止痛方面非常有效，但它們也會(huì)讓人上癮，并導(dǎo)致毀滅性的依賴。
“鈣通道是非常有吸引力的疼痛治療藥物靶點(diǎn)，但目前的解決方案還不夠，”Link?ping大學(xué)生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系副教授Antonios Pantazis說，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究。
圖2 CaV2.2功能、G蛋白抑制和結(jié)構(gòu)
研究人員研究了阿片類藥物降低CaV2.2活性的機(jī)制。人們早就知道，阿片類藥物會(huì)釋放一種叫做G蛋白的分子，這種分子直接與鈣通道結(jié)合，使它們“不愿”打開。但這是如何發(fā)生的呢？生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系A(chǔ)ntonios Pantazis這就好像G蛋白信號(hào)導(dǎo)致通道需要更多的“說服”——就更強(qiáng)的電信號(hào)而言——才能打開。在我們的研究中，我們在分子水平上描述了這是如何完成的。”
在鈣通道中有四個(gè)所謂的電壓傳感器，用來檢測神經(jīng)電脈沖。當(dāng)電壓足夠高時(shí)，電壓傳感器移動(dòng)并打開通道，使鈣可以流過。研究人員使用微小的發(fā)光分子來檢測這些電壓傳感器如何響應(yīng)電信號(hào)而移動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，G蛋白會(huì)影響特定電壓傳感器的功能，而不會(huì)影響其他傳感器，使它們更“不愿意”感知電信號(hào)。
“我們的發(fā)現(xiàn)指向了大鈣通道的一個(gè)非常特定的部分，下一代藥物可以以類似于阿片類藥物的方式提供疼痛緩解。而不是完全阻斷鈣通道，這是一種不太精細(xì)的方法，未來的藥物可以設(shè)計(jì)成微調(diào)疼痛信號(hào)中的鈣通道活動(dòng)，”Antonios Pantazis說。
希望未來設(shè)計(jì)的影響CaV2.2鈣通道的藥物能有更好的鎮(zhèn)痛效果，副作用更小。
參考資料
[1] Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels
摘要：瑞典研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個(gè)特定鈣通道的確切位置。
當(dāng)疼痛信號(hào)通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞時(shí)，一種叫做鈣通道的蛋白質(zhì)起著關(guān)鍵作用。瑞典Link?ping大學(xué)的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個(gè)特定鈣通道的確切位置，該通道可以微調(diào)疼痛信號(hào)的強(qiáng)度。這些知識(shí)可以用來開發(fā)治療慢性疼痛的藥物，這些藥物更有效，副作用更少。
痛覺和其他信息主要以電信號(hào)的形式通過我們的神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)。然而，在關(guān)鍵時(shí)刻，這些信息以特定分子的形式轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)。為了開發(fā)未來的止痛藥物，研究人員必須了解疼痛信號(hào)從一種形式轉(zhuǎn)化為另一種形式時(shí)分子水平上發(fā)生的細(xì)節(jié)。
圖1 CaV2.2（N型）通道的電壓依賴性G蛋白調(diào)控當(dāng)電信號(hào)到達(dá)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的末端時(shí)，它就以鈣的形式轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)。反過來，鈣的增加會(huì)觸發(fā)被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)分子的釋放。這種生化信號(hào)被下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞接收，并將信號(hào)轉(zhuǎn)換回電。在神經(jīng)系統(tǒng)的這條信息傳遞鏈上，一類蛋白質(zhì)引起了特別的興趣：電壓敏感的鈣離子通道。這些通道就像感知電信號(hào)的分子機(jī)器，然后打開，允許鈣流入神經(jīng)細(xì)胞。
在目前的研究中，Link?ping大學(xué)的研究人員專注于一種名為CaV2.2的鈣通道，它與疼痛信號(hào)的傳遞有關(guān)。事實(shí)上，這些通道在慢性疼痛時(shí)更加活躍。它們特別位于感覺神經(jīng)細(xì)胞的末端。
抑制它們活動(dòng)的藥物減少了從感覺神經(jīng)細(xì)胞到大腦的疼痛信號(hào)的交流。這樣的藥物是存在的，但有一個(gè)問題：完全阻斷CaV2.2的藥物有非常嚴(yán)重的副作用，需要直接給藥到脊髓液中。減少CaV2.2數(shù)量的藥物，如加巴噴丁，并不能非常有效地減輕慢性疼痛。另一類利用自然機(jī)制來降低CaV2.2對疼痛信號(hào)反應(yīng)能力的藥物是阿片類藥物，如嗎啡和海洛因。雖然在止痛方面非常有效，但它們也會(huì)讓人上癮，并導(dǎo)致毀滅性的依賴。
“鈣通道是非常有吸引力的疼痛治療藥物靶點(diǎn)，但目前的解決方案還不夠，”Link?ping大學(xué)生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系副教授Antonios Pantazis說，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究。
圖2 CaV2.2功能、G蛋白抑制和結(jié)構(gòu)
研究人員研究了阿片類藥物降低CaV2.2活性的機(jī)制。人們早就知道，阿片類藥物會(huì)釋放一種叫做G蛋白的分子，這種分子直接與鈣通道結(jié)合，使它們“不愿”打開。但這是如何發(fā)生的呢？生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系A(chǔ)ntonios Pantazis這就好像G蛋白信號(hào)導(dǎo)致通道需要更多的“說服”——就更強(qiáng)的電信號(hào)而言——才能打開。在我們的研究中，我們在分子水平上描述了這是如何完成的。”
在鈣通道中有四個(gè)所謂的電壓傳感器，用來檢測神經(jīng)電脈沖。當(dāng)電壓足夠高時(shí)，電壓傳感器移動(dòng)并打開通道，使鈣可以流過。研究人員使用微小的發(fā)光分子來檢測這些電壓傳感器如何響應(yīng)電信號(hào)而移動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，G蛋白會(huì)影響特定電壓傳感器的功能，而不會(huì)影響其他傳感器，使它們更“不愿意”感知電信號(hào)。
“我們的發(fā)現(xiàn)指向了大鈣通道的一個(gè)非常特定的部分，下一代藥物可以以類似于阿片類藥物的方式提供疼痛緩解。而不是完全阻斷鈣通道，這是一種不太精細(xì)的方法，未來的藥物可以設(shè)計(jì)成微調(diào)疼痛信號(hào)中的鈣通道活動(dòng)，”Antonios Pantazis說。
希望未來設(shè)計(jì)的影響CaV2.2鈣通道的藥物能有更好的鎮(zhèn)痛效果，副作用更小。
參考資料
[1] Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels
