摘要：研究人員的一項新研究表明，轉(zhuǎn)移RNA （tRNA）在調(diào)節(jié)這些指令在細胞中持續(xù)的時間方面也起著關鍵作用。

德克薩斯大學西南醫(yī)學中心研究人員的一項新研究表明，轉(zhuǎn)移RNA （tRNA）是一種以讀取構(gòu)建蛋白指令而聞名的遺傳分子，在調(diào)節(jié)這些指令在細胞中持續(xù)的時間方面也起著關鍵作用。發(fā)表在《Science》雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，擴大了對信使RNA （mRNA）降解時間的理解，信使RNA是控制基因活動的重要機制，最終可能有可能導致肥胖、癌癥和其他健康狀況的新療法。

“我們的工作揭示了tRNA在控制mRNA穩(wěn)定性和將mRNA序列與其衰減速率聯(lián)系起來方面的基本作用，”德克薩斯大學西南分校分子生物學教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員Joshua T. Mendell醫(yī)學博士說。Mendell博士與生物物理學副教授Jan P. Erzberger博士和分子生物學助理講師朱曉強博士共同領導了這項研究。

Mendell博士解釋說，每種mRNA轉(zhuǎn)錄物在細胞中持續(xù)多久，對于決定每種蛋白質(zhì)的合成量至關重要，而蛋白質(zhì)的合成量反過來又影響細胞的功能。例如，mRNA疫苗——就像全世界數(shù)十億人為預防導致COVID-19的病毒而接種的疫苗一樣——當mRNA長時間存在時，效果最好，導致細胞繼續(xù)大量產(chǎn)生蛋白質(zhì)，為免疫系統(tǒng)的攻擊做好準備。相反，產(chǎn)生編輯DNA蛋白質(zhì)的mRNA，如可以糾正遺傳錯誤的CRISPR蛋白，需要在完成任務后立即移除，這樣健康的DNA就不會受到錯誤的傷害。

盡管已知一種名為CCR4-NOT的分子復合物在降解mRNA中起著核心作用，但CCR4-NOT如何在人類細胞中被招募到特定的mRNA中尚不清楚。

為了回答這個問題，Mendell實驗室和Erzberger實驗室——這兩個實驗室使用互補的方法研究RNA生物學的不同方面——共同努力。研究小組一起開始鑒定人類細胞中與CCR4-NOT復合物最密切相關的mRNA。

Erzberger博士說：“我們發(fā)現(xiàn)，這些mRNA在指令或密碼子方面高度富集，這些指令或密碼子告訴細胞將氨基酸精氨酸添加到編碼的蛋白質(zhì)中。”

曾在Erzberger實驗室工作的高級研發(fā)科學家Victor Emmanuel Cruz博士在UTSW的冷凍電鏡設備中進行了結(jié)構(gòu)研究，證實了當合成蛋白質(zhì)（稱為核糖體）的細胞機器遇到三種特殊精氨酸密碼子之一時，識別這些密碼子的tRNA招募CCR4-NOT復合物開始mRNA降解過程。當研究人員對mRNA進行突變，使其不再編碼精氨酸，或者對tRNA進行突變，使其不能招募CCR4-NOT時，通常會被降解的mRNA反而在細胞中持續(xù)存在，并產(chǎn)生了更多的蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生線粒體（細胞中產(chǎn)生能量的細胞器）部分蛋白質(zhì)的mRNA最有可能具有誘導衰變的精氨酸密碼子。因此，識別精氨酸密碼子的tRNA損害CCR4-NOT的募集會導致細胞線粒體的豐度和活性增加。

Mendell博士說，由于線粒體mRNA受到這種新發(fā)現(xiàn)的降解信號的影響最為嚴重，研究人員最終可能能夠利用這種機制來治療某些遺傳性線粒體疾病，以及線粒體在其中發(fā)揮關鍵作用的其他疾病，如肥胖和癌癥。

[1] Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes