摘要：研究小組發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的酶SIRT2。
韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的酶SIRT2，它在與阿爾茨海默病（AD）相關(guān)的記憶喪失中起著關(guān)鍵作用。該研究由IBS認(rèn)知與社會(huì)性研究中心主任李政勛（C Justin LEE）領(lǐng)導(dǎo)，為理解星形膠質(zhì)細(xì)胞如何通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA來(lái)促進(jìn)認(rèn)知能力下降提供了重要見(jiàn)解。
曾經(jīng)被認(rèn)為只支持神經(jīng)元的星形膠質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)在已知可以積極影響大腦功能。在阿爾茨海默病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞變得具有反應(yīng)性，這意味著它們會(huì)因淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊的存在而改變行為，而淀粉樣蛋白β斑塊是該疾病的標(biāo)志性特征。盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞試圖清除這些斑塊，但這一過(guò)程卻引發(fā)了一系列有害的連鎖反應(yīng)。首先，它們通過(guò)自噬作用攝取這些斑塊（Kim和Chun，2024年）并通過(guò)尿素循環(huán)將其降解（Ju等，2022年），這是之前研究中發(fā)現(xiàn)的。然而，這種分解導(dǎo)致了GABA的過(guò)量產(chǎn)生，從而抑制了大腦活動(dòng)，導(dǎo)致記憶受損。此外，這一途徑還會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H?O?），這是一種有毒副產(chǎn)品，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性病變。
圖1 SIRT2和ALDH1A1作為阿爾茨海默病星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA產(chǎn)生的關(guān)鍵酶IBS研究團(tuán)隊(duì)著手揭示哪些酶負(fù)責(zé)過(guò)量的GABA產(chǎn)生，希望找到一種方法，能夠在不干擾其他大腦功能的情況下，選擇性地阻斷其有害影響。通過(guò)分子分析、顯微鏡成像和電生理學(xué)，研究人員確定SIRT2和ALDH1A1是參與阿爾茨海默病受影響的星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABA過(guò)量產(chǎn)生的重要酶。
在常用的AD小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞以及死后人類AD患者的大腦中，都發(fā)現(xiàn)SIRT2蛋白有所增加。“當(dāng)我們?cè)贏D小鼠中抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中SIRT2的表達(dá)時(shí)，我們觀察到記憶部分恢復(fù)，GABA產(chǎn)生減少”，該研究的主要作者、IBS的博士后研究員Mridula BHALLA引用說(shuō)。“盡管我們預(yù)期GABA釋放會(huì)減少，但我們發(fā)現(xiàn)小鼠的短期工作記憶（Y迷宮）得到了恢復(fù)，而空間記憶（NPR）卻沒(méi)有。這令人興奮，但也給我們留下了更多問(wèn)題。”
SIRT2參與GABA產(chǎn)生的最后一步，而H?O?則在過(guò)程的早期產(chǎn)生。因此，即使在沒(méi)有SIRT2的情況下，細(xì)胞也可能持續(xù)產(chǎn)生并釋放H?O?。“事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)抑制SIRT2會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生H?O?，這表明即使GABA產(chǎn)生減少，神經(jīng)退行性病變也可能繼續(xù)”，主任李政勛說(shuō)。
通過(guò)將SIRT2和ALDH1A1確定為下游靶點(diǎn)，科學(xué)家們現(xiàn)在可以有選擇地抑制GABA的產(chǎn)生，而不影響H?O?水平。這是一個(gè)關(guān)鍵突破，因?yàn)樗试S研究人員將GABA和H?O?的影響分開(kāi)，并研究它們?cè)谏窠?jīng)退行性病變中的各自作用。
圖2 Sirt2在皮質(zhì)和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)
主任李政勛強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的重要性，他說(shuō)：“到目前為止，我們一直在阿爾茨海默病研究中使用MAOB抑制劑，它阻止了H?O?以及GABA的產(chǎn)生。通過(guò)確定MAOB下游的酶SIRT2和ALDH1A1，我們現(xiàn)在可以有選擇地抑制GABA的產(chǎn)生，而不影響H?O?，這將使我們能夠剖析GABA和H?O?的影響，并研究它們?cè)诩膊∵M(jìn)展中的各自作用。”
盡管SIRT2可能不是直接的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)槠鋵?duì)神經(jīng)退行性病變的影響有限，但這項(xiàng)研究為旨在控制阿爾茨海默病中星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的更精確治療策略鋪平了道路。
參考資料
[1] SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease
摘要：研究小組發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的酶SIRT2。
韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的酶SIRT2，它在與阿爾茨海默病（AD）相關(guān)的記憶喪失中起著關(guān)鍵作用。該研究由IBS認(rèn)知與社會(huì)性研究中心主任李政勛（C Justin LEE）領(lǐng)導(dǎo)，為理解星形膠質(zhì)細(xì)胞如何通過(guò)產(chǎn)生過(guò)量的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA來(lái)促進(jìn)認(rèn)知能力下降提供了重要見(jiàn)解。
曾經(jīng)被認(rèn)為只支持神經(jīng)元的星形膠質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)在已知可以積極影響大腦功能。在阿爾茨海默病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞變得具有反應(yīng)性，這意味著它們會(huì)因淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊的存在而改變行為，而淀粉樣蛋白β斑塊是該疾病的標(biāo)志性特征。盡管星形膠質(zhì)細(xì)胞試圖清除這些斑塊，但這一過(guò)程卻引發(fā)了一系列有害的連鎖反應(yīng)。首先，它們通過(guò)自噬作用攝取這些斑塊（Kim和Chun，2024年）并通過(guò)尿素循環(huán)將其降解（Ju等，2022年），這是之前研究中發(fā)現(xiàn)的。然而，這種分解導(dǎo)致了GABA的過(guò)量產(chǎn)生，從而抑制了大腦活動(dòng)，導(dǎo)致記憶受損。此外，這一途徑還會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H?O?），這是一種有毒副產(chǎn)品，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性病變。
圖1 SIRT2和ALDH1A1作為阿爾茨海默病星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA產(chǎn)生的關(guān)鍵酶IBS研究團(tuán)隊(duì)著手揭示哪些酶負(fù)責(zé)過(guò)量的GABA產(chǎn)生，希望找到一種方法，能夠在不干擾其他大腦功能的情況下，選擇性地阻斷其有害影響。通過(guò)分子分析、顯微鏡成像和電生理學(xué)，研究人員確定SIRT2和ALDH1A1是參與阿爾茨海默病受影響的星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABA過(guò)量產(chǎn)生的重要酶。
在常用的AD小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞以及死后人類AD患者的大腦中，都發(fā)現(xiàn)SIRT2蛋白有所增加。“當(dāng)我們?cè)贏D小鼠中抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中SIRT2的表達(dá)時(shí)，我們觀察到記憶部分恢復(fù)，GABA產(chǎn)生減少”，該研究的主要作者、IBS的博士后研究員Mridula BHALLA引用說(shuō)。“盡管我們預(yù)期GABA釋放會(huì)減少，但我們發(fā)現(xiàn)小鼠的短期工作記憶（Y迷宮）得到了恢復(fù)，而空間記憶（NPR）卻沒(méi)有。這令人興奮，但也給我們留下了更多問(wèn)題。”
SIRT2參與GABA產(chǎn)生的最后一步，而H?O?則在過(guò)程的早期產(chǎn)生。因此，即使在沒(méi)有SIRT2的情況下，細(xì)胞也可能持續(xù)產(chǎn)生并釋放H?O?。“事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)抑制SIRT2會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生H?O?，這表明即使GABA產(chǎn)生減少，神經(jīng)退行性病變也可能繼續(xù)”，主任李政勛說(shuō)。
通過(guò)將SIRT2和ALDH1A1確定為下游靶點(diǎn)，科學(xué)家們現(xiàn)在可以有選擇地抑制GABA的產(chǎn)生，而不影響H?O?水平。這是一個(gè)關(guān)鍵突破，因?yàn)樗试S研究人員將GABA和H?O?的影響分開(kāi)，并研究它們?cè)谏窠?jīng)退行性病變中的各自作用。
圖2 Sirt2在皮質(zhì)和海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)
主任李政勛強(qiáng)調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的重要性，他說(shuō)：“到目前為止，我們一直在阿爾茨海默病研究中使用MAOB抑制劑，它阻止了H?O?以及GABA的產(chǎn)生。通過(guò)確定MAOB下游的酶SIRT2和ALDH1A1，我們現(xiàn)在可以有選擇地抑制GABA的產(chǎn)生，而不影響H?O?，這將使我們能夠剖析GABA和H?O?的影響，并研究它們?cè)诩膊∵M(jìn)展中的各自作用。”
盡管SIRT2可能不是直接的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)槠鋵?duì)神經(jīng)退行性病變的影響有限，但這項(xiàng)研究為旨在控制阿爾茨海默病中星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的更精確治療策略鋪平了道路。
參考資料
[1] SIRT2 and ALDH1A1 as critical enzymes for astrocytic GABA production in Alzheimer’s disease
