摘要：本研究揭示了衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）異常激活通過(guò)CXCL10-CXCR3軸招募CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致白質(zhì)退變和認(rèn)知功能下降的機(jī)制。
背景與問(wèn)題
隨著年齡增長(zhǎng)，大腦白質(zhì)會(huì)逐漸退化，表現(xiàn)為髓鞘結(jié)構(gòu)異常、軸突損傷和認(rèn)知功能下降。這種退變與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚未闡明。近年研究發(fā)現(xiàn)，衰老大腦中會(huì)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）異常激活和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象，但這些免疫細(xì)胞如何相互作用并加劇神經(jīng)退變?nèi)允俏唇庵i。
圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活調(diào)控CXCL10介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞募集，促進(jìn)衰老相關(guān)白質(zhì)變性研究設(shè)計(jì)與意義
來(lái)自德國(guó)維爾茨堡大學(xué)和德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）的Janos Groh團(tuán)隊(duì)在《Nature Neuroscience》發(fā)表研究，首次揭示小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)CXCL10-CXCR3化學(xué)趨化軸招募CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)白質(zhì)退變的完整機(jī)制。該研究不僅闡明了神經(jīng)-免疫互作在衰老中的關(guān)鍵作用，還為阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等年齡相關(guān)神經(jīng)疾病提供了潛在治療靶點(diǎn)。
關(guān)鍵技術(shù)方法
研究采用PLX5622藥物誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭、CX3CR1基因敲除小鼠模型，結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和多重錯(cuò)誤魯棒熒光原位雜交（MERFISH）空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)分析白質(zhì)區(qū)域細(xì)胞互作。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、免疫電鏡和視覺(jué)行為學(xué)檢測(cè)（OptoDrum）驗(yàn)證表型，并利用人腦尸檢樣本進(jìn)行臨床相關(guān)性分析。
圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)PLX5622處理或衰老視神經(jīng)中CX3CR1缺失的應(yīng)答
主要研究結(jié)果
1. 小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活加劇白質(zhì)衰老
通過(guò)比較12月齡（成年）和24月齡（老年）小鼠視神經(jīng)發(fā)現(xiàn)：老年組出現(xiàn)髓鞘冗余/碎片化（redundant/fragmented myelin）、軸突球狀體（axonal spheroids）等退行性病變。PLX5622處理（耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞）或CX3CR1缺失會(huì)加重這些病變，并伴隨CD11c+活化小膠質(zhì)細(xì)胞積聚和視覺(jué)功能下降。
2. CD8+T細(xì)胞是軸突退變的直接效應(yīng)者
在Cd8-/-小鼠中，PLX5622處理不再引起軸突損傷和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）丟失。單細(xì)胞測(cè)序顯示老年小鼠白質(zhì)中CD8+T細(xì)胞高表達(dá)顆粒酶B（GZMB）等細(xì)胞毒性分子，并與退變軸突共定位。
3. MERFISH解析CXCL10+細(xì)胞生態(tài)位
空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞傾向于聚集在CXCL10+反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞周圍。在Cxcl10-/-或Cxcr3-/-骨髓嵌合小鼠中，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，白質(zhì)退變得以緩解。
4. TREM2調(diào)控小膠質(zhì)-星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)話
Trem2-/-小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法向WAM（white matter-associated microglia）狀態(tài)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致CXCL10表達(dá)降低和CD8+T細(xì)胞募集減少，證實(shí)TREM2是神經(jīng)免疫調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
結(jié)論與展望
該研究建立了"衰老→髓鞘損傷→小膠質(zhì)細(xì)胞活化→CXCL10釋放→CD8+TRM細(xì)胞浸潤(rùn)→軸突退變"的完整病理鏈條。特別值得注意的是，團(tuán)隊(duì)在人類前扣帶回皮層樣本中同樣觀察到CD8+TRM細(xì)胞的年齡相關(guān)性積聚，證實(shí)該機(jī)制在人類神經(jīng)系統(tǒng)中的保守性。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)CXCL10-CXCR3軸的神經(jīng)保護(hù)策略提供了理論依據(jù)，未來(lái)或可通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)來(lái)延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退。
參考資料
[1] Microglia activation orchestrates CXCL10-mediated CD8+ T cell recruitment to promote aging-related white matter degeneration
摘要：本研究揭示了衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）異常激活通過(guò)CXCL10-CXCR3軸招募CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致白質(zhì)退變和認(rèn)知功能下降的機(jī)制。
背景與問(wèn)題
隨著年齡增長(zhǎng)，大腦白質(zhì)會(huì)逐漸退化，表現(xiàn)為髓鞘結(jié)構(gòu)異常、軸突損傷和認(rèn)知功能下降。這種退變與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚未闡明。近年研究發(fā)現(xiàn)，衰老大腦中會(huì)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）異常激活和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的現(xiàn)象，但這些免疫細(xì)胞如何相互作用并加劇神經(jīng)退變?nèi)允俏唇庵i。
圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞激活調(diào)控CXCL10介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞募集，促進(jìn)衰老相關(guān)白質(zhì)變性研究設(shè)計(jì)與意義
來(lái)自德國(guó)維爾茨堡大學(xué)和德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）的Janos Groh團(tuán)隊(duì)在《Nature Neuroscience》發(fā)表研究，首次揭示小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)CXCL10-CXCR3化學(xué)趨化軸招募CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)白質(zhì)退變的完整機(jī)制。該研究不僅闡明了神經(jīng)-免疫互作在衰老中的關(guān)鍵作用，還為阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等年齡相關(guān)神經(jīng)疾病提供了潛在治療靶點(diǎn)。
關(guān)鍵技術(shù)方法
研究采用PLX5622藥物誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭、CX3CR1基因敲除小鼠模型，結(jié)合單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和多重錯(cuò)誤魯棒熒光原位雜交（MERFISH）空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)分析白質(zhì)區(qū)域細(xì)胞互作。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、免疫電鏡和視覺(jué)行為學(xué)檢測(cè)（OptoDrum）驗(yàn)證表型，并利用人腦尸檢樣本進(jìn)行臨床相關(guān)性分析。
圖2 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)PLX5622處理或衰老視神經(jīng)中CX3CR1缺失的應(yīng)答
主要研究結(jié)果
1. 小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活加劇白質(zhì)衰老
通過(guò)比較12月齡（成年）和24月齡（老年）小鼠視神經(jīng)發(fā)現(xiàn)：老年組出現(xiàn)髓鞘冗余/碎片化（redundant/fragmented myelin）、軸突球狀體（axonal spheroids）等退行性病變。PLX5622處理（耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞）或CX3CR1缺失會(huì)加重這些病變，并伴隨CD11c+活化小膠質(zhì)細(xì)胞積聚和視覺(jué)功能下降。
2. CD8+T細(xì)胞是軸突退變的直接效應(yīng)者
在Cd8-/-小鼠中，PLX5622處理不再引起軸突損傷和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）丟失。單細(xì)胞測(cè)序顯示老年小鼠白質(zhì)中CD8+T細(xì)胞高表達(dá)顆粒酶B（GZMB）等細(xì)胞毒性分子，并與退變軸突共定位。
3. MERFISH解析CXCL10+細(xì)胞生態(tài)位
空間轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞傾向于聚集在CXCL10+反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞周圍。在Cxcl10-/-或Cxcr3-/-骨髓嵌合小鼠中，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，白質(zhì)退變得以緩解。
4. TREM2調(diào)控小膠質(zhì)-星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)話
Trem2-/-小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法向WAM（white matter-associated microglia）狀態(tài)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致CXCL10表達(dá)降低和CD8+T細(xì)胞募集減少，證實(shí)TREM2是神經(jīng)免疫調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
結(jié)論與展望
該研究建立了"衰老→髓鞘損傷→小膠質(zhì)細(xì)胞活化→CXCL10釋放→CD8+TRM細(xì)胞浸潤(rùn)→軸突退變"的完整病理鏈條。特別值得注意的是，團(tuán)隊(duì)在人類前扣帶回皮層樣本中同樣觀察到CD8+TRM細(xì)胞的年齡相關(guān)性積聚，證實(shí)該機(jī)制在人類神經(jīng)系統(tǒng)中的保守性。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)CXCL10-CXCR3軸的神經(jīng)保護(hù)策略提供了理論依據(jù)，未來(lái)或可通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)來(lái)延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退。
參考資料
[1] Microglia activation orchestrates CXCL10-mediated CD8+ T cell recruitment to promote aging-related white matter degeneration
