摘要：研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。
當癌癥進展或轉移時，選擇壓力的存在迫使腫瘤的遺傳圖譜發生變化，其中突變和拷貝數變異不斷積累。
近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）和威爾康奈爾醫學院等機構的研究人員分析了3,732名癌癥患者的基因組圖譜，這些患者覆蓋了20多種原發性腫瘤類型，并接受了多次腫瘤活檢。
圖1 縱向多部位采樣揭示腫瘤轉移擴散中的突變與拷貝數演化研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。這項研究成果于6月2日發表在《Nature Genetics》雜志上。
盡管突變和拷貝數變化都與患者的預后較差相關，但它們對免疫原性的影響卻截然相反：突變數量的增加會產生更多具有免疫原性的新抗原，而拷貝數不穩定性的增加則與免疫逃逸有關。
研究團隊利用MSK-IMPACT靶向新一代測序組合，分析了3,272名癌癥患者的8,171份樣本，這些患者于2015年4月至2021年11月期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受治療。
這些病例存在淋巴結、肝臟、肺部、骨骼、腦部或其他身體部位的轉移。其中，他們收集了1,509名患者的原發性和轉移性腫瘤樣本。對于1,013名個體，他們分析了多次收集的原發性腫瘤樣本，而對于剩下的1,210名患者，他們分析了多份轉移性腫瘤樣本。
“利用晚期癌癥患者的原發性和轉移性匹配樣本，我們觀察到，在遠端轉移的過程中，正選擇似乎更傾向于突變和拷貝數復雜性更高的腫瘤亞克隆，” 作者寫道。
研究人員發現，與原發性腫瘤相比，轉移性腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的轉移中。
圖2 腫瘤突變負荷與基因組改變比例之間的相關性
然而，拷貝數變異（CNA）在遠端轉移過程中似乎發揮了比TMB更顯著的作用。例如，研究人員在28%的轉移性腫瘤中檢測到新發的基因組加倍事件，并在11%的病例中觀察到9號染色體短臂（9p）區域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。
第一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Karena Zhao博士表示：“基因組加倍讓癌細胞能夠分散風險，創建更多的基因拷貝，這樣當一個拷貝發生突變或缺失時，另一個拷貝仍能保持完整。這增加了腫瘤細胞的適應能力、生存能力和耐受治療的能力。”
他們還觀察到，人類白細胞抗原（HLA）基因及其他與抗原呈遞相關的基因也發生了遺傳改變，這些改變有助于免疫逃逸。在接受免疫治療的患者中，拷貝數變異的增加（而不是突變負荷增加）與免疫逃逸有關。
“其中一些促進免疫逃逸的變異在復發性或轉移性癌癥中較為常見，且與免疫治療策略（如過繼細胞轉移和免疫檢查點阻斷）的耐藥性相關，” 作者解釋說。
“因此，全新的治療策略（包括全身細胞毒性治療、改變免疫微環境的靶向治療，或恢復HLA的功能）對于實現轉移性癌癥患者的持久腫瘤反應至關重要。”
參考資料
[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination
摘要：研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。
當癌癥進展或轉移時，選擇壓力的存在迫使腫瘤的遺傳圖譜發生變化，其中突變和拷貝數變異不斷積累。
近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）和威爾康奈爾醫學院等機構的研究人員分析了3,732名癌癥患者的基因組圖譜，這些患者覆蓋了20多種原發性腫瘤類型，并接受了多次腫瘤活檢。
圖1 縱向多部位采樣揭示腫瘤轉移擴散中的突變與拷貝數演化研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。這項研究成果于6月2日發表在《Nature Genetics》雜志上。
盡管突變和拷貝數變化都與患者的預后較差相關，但它們對免疫原性的影響卻截然相反：突變數量的增加會產生更多具有免疫原性的新抗原，而拷貝數不穩定性的增加則與免疫逃逸有關。
研究團隊利用MSK-IMPACT靶向新一代測序組合，分析了3,272名癌癥患者的8,171份樣本，這些患者于2015年4月至2021年11月期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受治療。
這些病例存在淋巴結、肝臟、肺部、骨骼、腦部或其他身體部位的轉移。其中，他們收集了1,509名患者的原發性和轉移性腫瘤樣本。對于1,013名個體，他們分析了多次收集的原發性腫瘤樣本，而對于剩下的1,210名患者，他們分析了多份轉移性腫瘤樣本。
“利用晚期癌癥患者的原發性和轉移性匹配樣本，我們觀察到，在遠端轉移的過程中，正選擇似乎更傾向于突變和拷貝數復雜性更高的腫瘤亞克隆，” 作者寫道。
研究人員發現，與原發性腫瘤相比，轉移性腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的轉移中。
圖2 腫瘤突變負荷與基因組改變比例之間的相關性
然而，拷貝數變異（CNA）在遠端轉移過程中似乎發揮了比TMB更顯著的作用。例如，研究人員在28%的轉移性腫瘤中檢測到新發的基因組加倍事件，并在11%的病例中觀察到9號染色體短臂（9p）區域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。
第一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Karena Zhao博士表示：“基因組加倍讓癌細胞能夠分散風險，創建更多的基因拷貝，這樣當一個拷貝發生突變或缺失時，另一個拷貝仍能保持完整。這增加了腫瘤細胞的適應能力、生存能力和耐受治療的能力。”
他們還觀察到，人類白細胞抗原（HLA）基因及其他與抗原呈遞相關的基因也發生了遺傳改變，這些改變有助于免疫逃逸。在接受免疫治療的患者中，拷貝數變異的增加（而不是突變負荷增加）與免疫逃逸有關。
“其中一些促進免疫逃逸的變異在復發性或轉移性癌癥中較為常見，且與免疫治療策略（如過繼細胞轉移和免疫檢查點阻斷）的耐藥性相關，” 作者解釋說。
“因此，全新的治療策略（包括全身細胞毒性治療、改變免疫微環境的靶向治療，或恢復HLA的功能）對于實現轉移性癌癥患者的持久腫瘤反應至關重要。”
參考資料
[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination
