人體是由無數細胞構成的，而每個細胞分裂時都需要復制基因組。在細胞分裂的過程中，DNA聚合酶按照模板鏈合成新的DNA鏈。當然，這一過程需要保證極低的誤差率，這種低誤差率是通過基礎結合的保真度、聚合物的校對能力以及DNA錯配修復的監測來保證的。在這一過程中，核酸外切酶具有校對活性，可以識別和去除錯配的堿基。
有研究報道，在一些癌癥患者體細胞中，具有POLE或POLD1核酸外切酶結構域獲得性雜合錯義突變。這種基因缺陷直接導致了DNA校對功能的缺陷，從而導致體細胞出現基因突變的概率升高。
近日，《自然—遺傳學》在線發表了英國威康桑格研究所Michael R. Stratton、愛丁堡大學Ian Tomlinson等研究人員名為“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerase“的合作研究。該研究發現，DNA酶的缺陷導致的體細胞突變概率增加，進而增加多種癌癥風險。
研究人員征集了14名年齡在17至72歲之間曾經罹患大腸腺瘤或大腸癌的患者作為研究對象，這些患者均具有POLE或POLD核酸外切酶基因缺陷。研究人員對他們的正常組織和腫瘤組織進行了基因測序，發現這14名患者的突變率顯著高于正常人群數倍，并且，這種突變率的升高與腺瘤或癌組織的形成呈正相關。
同時，研究人員還發現結腸癌和子宮內膜癌也是與這種基因缺陷相關的常見腫瘤。他們對比了核酸外切酶缺陷者體內多種組織，發現腸隱窩和子宮內膜的突變率顯著高于其他組織。值得注意的是，不僅是體細胞，屬于生殖細胞的精子也呈現極高的突變率。
那么，這些突變是否都能出現表型呢？當然不是。有些突變發生在內含子中，并不會發生表達。研究人員比較了體細胞突變在全基因組中的分布情況，發現這些突變主要集中在內含子、基因間和后期復制區域。也就是說，發生在編碼區的突變只是少數。但即使僅統計編碼區突變率，組織之間的突變率差異仍然存在，結腸和子宮內膜編碼區突變率遠高于皮膚等組織。
總而言之，此研究表明，POLE/POLD1核酸外切酶結構域種系突變攜帶者的多種正常細胞類型表現出突變特征，使體細胞SBS和ID突變率升高。這種基因缺陷導致的突變率升高在腸隱窩和子宮內膜和精子中較為顯著。研究人員認為，這種基因缺陷可能與結直腸癌和子宮內膜癌的發生有關，導致了家族性的癌癥傾向。
