阿爾茨海默病（AD）俗稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，是一種與淀粉樣蛋白原纖維（Aβ）沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)密切相關(guān)的線粒體功能障礙。治療AD的藥物一直在開發(fā)，但是效果都很有限，主要原因是：對(duì)認(rèn)知功能的影響較差或有顯著的副作用以及血腦屏障穿透性較弱，難以達(dá)到理想的治療效果。
在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激是AD早期神經(jīng)元中一種常見的生理變異，并且與Aβ和NFTs的形成關(guān)系密切。簡(jiǎn)單來說，Aβ與細(xì)胞內(nèi)活性氧是協(xié)同遞增的關(guān)系，可以進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS產(chǎn)量，改變線粒體膜電位，破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，NFTs則可以導(dǎo)致線粒體功能障礙。這兩種病理因素以正反饋的方式相互作用，并導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)源性凋亡，造成阿爾茲海默癥的發(fā)生。此外，細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS還可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，因此，細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS被認(rèn)為是AD早期的關(guān)鍵因素。基于以上可知，細(xì)胞內(nèi)消除ROS可以防止神經(jīng)退行性變異，即緩解阿爾茨海默病的癥狀。
2021年10月，來自暨南大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《ACS APPLIED MATERIALS&INTERFACES》發(fā)表了論文A Functionalized Octahedral Palladium Nanozyme as a Radical Scavenger forAmeliorating Alzheimers Disease。在這項(xiàng)研究中，研究者們?cè)O(shè)計(jì)并制備了八面體鈀（Pd）納米酶復(fù)合材料(Pd@PEG@ Bor)將中藥成分冰片（Bor）偶聯(lián)在Pd@PEG納米材料的表面用于提高穿過血腦屏障和靶向神經(jīng)元的效率。
研究者們分別從抗氧化、生物相容性、消除ROS、血腦屏障透過實(shí)驗(yàn)、小鼠行為學(xué)等方面表征了復(fù)合材料的生物學(xué)性能，證明了這種復(fù)合材料能提高穿過血腦屏障的效率以及靶向神經(jīng)元，消除細(xì)胞內(nèi)過多的ROS，維持線粒體膜電位和鈣離子水平，抑制Aβ的產(chǎn)生和聚集，減少神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元，并進(jìn)一步改善AD小鼠的認(rèn)知障礙，可以有效緩解AD的癥狀。
（1）抗氧化活性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：?jiǎn)为?dú)的Pd納米顆粒（Pd NPs）和復(fù)合材料（Pd@PEG@Bor）對(duì)羥基自由基和單線態(tài)活性氧都具有很強(qiáng)的清除能力，濃度越高清除能力越強(qiáng)。冰片（BOR）和PEG對(duì)Pd NPs的修飾不影響抗氧化能力，因此，可以通過修飾功能基團(tuán)來改善復(fù)合材料的功能，這也本研究的基礎(chǔ)原理之一。
（2）生物相容性實(shí)驗(yàn)。納米材料良好的生物相容性是臨床應(yīng)用的前提。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：Pd@PEG@Bor對(duì)正常生物膜是無傷的。采用CCK-8法，用復(fù)合材料處理細(xì)胞24 h后，細(xì)胞活力持續(xù)大于90%，處理72 h后，大部分細(xì)胞仍然存活，表現(xiàn)出良好的生物相容性。更重要的是，研究者們用復(fù)合材料尾靜脈注射24 h后，小鼠大腦(丘腦、海馬和皮層)和主要器官(心、肝、脾、肺和腎)均未發(fā)現(xiàn)損傷。總之，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合材料都具有良好的生物相容性和弱的細(xì)胞毒性。
（3）Pd@PEG@Bor消除活性氧并使體外Aβ含量下降。在研究中，研究人員通過染色，用熒光強(qiáng)度表示活性氧的含量，采用ThT染色法檢測(cè)Aβ聚集物。在實(shí)驗(yàn)中，在空白樣品中加入雙氧水后，細(xì)胞的活性氧顯著增多，再加入Pd@PEG或者Pd@PEG@Bor后，細(xì)胞的活性氧顯著減少，說明他們是出色的ROS清除劑。加入Pd@PEG和Pd@PEG@Bor處理24 h后，細(xì)胞的ThT的熒光強(qiáng)度顯著下降，說明Pd@PEG和Pd@PEG@Bor可以通過緩解氧化應(yīng)激來減少Aβ的生成和沉積。
（4）Pd@PEG@Bor在體外和體內(nèi)穿越血腦屏障的能力。研究人員以RBT為探針，利用激光共聚焦顯微鏡比較Pd NPs和Pd@PEG@Bor在小鼠頂葉皮層和海馬中的分布。發(fā)現(xiàn)Pd@PEG@Bor處理的小鼠的頂葉皮層和海馬中的熒光強(qiáng)度高且主要集中在胞質(zhì)中。Pd@PEG@Bor的滲透率是Pd NPs的5.5倍。總之，此實(shí)驗(yàn)證實(shí)Bor可以促進(jìn)血腦屏障的有效穿透。
（5）AD小鼠的行為實(shí)驗(yàn)。AD小鼠在實(shí)驗(yàn)中反映出顯著的焦慮抑郁行為。然而，靜脈注射Pd@PEG@Bor后，焦慮抑郁行為得到改善。在其他行為實(shí)驗(yàn)中分別證明了Pd@PEG@Bor治療后可以提高AD小鼠的研究能力和記憶能力。總之，小鼠的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明復(fù)合材料能有效減輕AD小鼠的認(rèn)知缺陷。
總結(jié)：研究者們合成了一種新型納米復(fù)合材料Pd@ PEG@Bor，可用于改善阿爾茲海默癥，降低Aβ水平，改善神經(jīng)炎癥，提高學(xué)習(xí)和記憶能力，為攻克這個(gè)棘手的疾病找到了一絲曙光！
