衰老伴隨著細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）的降低，構(gòu)成許多與年齡相關(guān)的、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病的病理基礎(chǔ)。然而，衰老如何破壞蛋白平衡的機(jī)制仍不清楚。與成熟蛋白質(zhì)相比，新生多肽更容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊，因此成為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重大負(fù)擔(dān)。在翻譯延伸過(guò)程中，核糖體的速度在位置上是可變的，而這些局部的變化影響著共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)（蛋白質(zhì)一邊翻譯一邊轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）過(guò)程。一般認(rèn)為，翻譯延伸過(guò)程的一過(guò)性減慢可以促進(jìn)新生蛋白的折疊、組裝、細(xì)胞器靶向定位和分子伴侶招募等過(guò)程，有利于共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，如果翻譯延伸過(guò)程持續(xù)減慢，則可能導(dǎo)致核糖體碰撞和新生多肽及轉(zhuǎn)錄本的降解，不利于共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)出現(xiàn)新生蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞適應(yīng)性受損和神經(jīng)退行性改變。衰老的標(biāo)志之一是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡，但尚不清楚衰老是否破壞了翻譯延伸和共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)之間的緊密平衡。
2022年1月19日，Nature雜志在線刊登了題為“Ageing exacerbates ribosome pausing to disruptcotranslational proteostasis”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)，衰老過(guò)程中翻譯效率的改變或有助于破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。核糖體停頓的增加導(dǎo)致核糖體相關(guān)質(zhì)量控制機(jī)制（ROC）超負(fù)荷及新生多肽聚集，在衰老過(guò)程中對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞具有重要作用。
研究者運(yùn)用核糖體測(cè)序（Ribo-seq）等技術(shù)手段檢測(cè)衰老是否會(huì)改變秀麗隱桿線蟲(chóng)和芽殖酵母衰老模型的翻譯延伸過(guò)程。系列結(jié)果顯示，這兩種生物中與年齡相關(guān)的翻譯起始減少，且核糖體停頓增加。
通過(guò)后續(xù)一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在衰老的酵母和線蟲(chóng)的特定位置上，核糖體停頓加劇，包括多位點(diǎn)拉伸，導(dǎo)致核糖體碰撞增加，后者將觸發(fā)、激活ROC通路。
總之，這項(xiàng)研究將衰老過(guò)程中的核糖體停頓與共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來(lái)，證明了然停頓的增加將導(dǎo)致RQC超負(fù)荷新生多肽聚集，破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，在衰老引起的全身衰退中起重要作用。
