睡眠時間是衡量人體健康狀況的重要指標，肝臟是維持生命所必需的，在新陳代謝中起著重要作用。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種由脂肪過度堆積引起的代謝性肝病，全球發病率很高。NAFLD包括一系列的肝臟損害，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，如果不加以預防，可能會導致肝硬化和肝癌。
睡眠不足和睡眠質量差會引發多個與NAFLD相關的病理生理過程
既往研究發現，睡眠不足與肝纖維化呈負相關，睡眠不足和睡眠質量差會引發多個與NAFLD相關的病理生理過程。近日，發表在Hepatology雜志的一篇題為“Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease”的研究顯示：周末補覺可緩解非酒精性脂肪肝（圖1）。
研究顯示：周末補覺可緩解非酒精性脂肪肝圖1 研究成果（圖源：[1]）
本研究記錄2008-2019年來自韓國國民健康和營養調查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）中有關睡眠時間的數據。由于KNHANES在2016年收集的睡眠時長不同，根據收集的睡眠時長類型將總數據分為集合1（n＝26988）和集合2（n＝11714）。根據睡眠持續時間不同將受試者分為3組：第1組，平均每日睡眠小于7小時；第2組，平均工作日睡眠不足7小時，周末平均睡眠超過7小時（WCUS模式）；第3組：平均每日睡眠時間大于或等于7小時。然后，采用多因素Logistic回歸分析每組睡眠時間與NAFLD的相關性。
本研究中使用肝臟脂肪變性指數（hepatic steatosis index，HSI）來確定脂肪肝的存在。HSI計算公式為：HSI＝8×（ALT/AST）＋BMI（女性＋2，糖尿病＋2），HSI≥36被認為是脂肪肝的指標（ALT：alanine aminotransferase，谷丙轉氨酶；AST：aspartate aminotransferase，谷草轉氨酶；BMI：body mass index，體重指數）。以平均每日睡眠時間＜7小時為基準，從KNHANES（2008-2015年）的數據分析顯示，平均每日睡眠時間≥7h與患NAFLD風險呈顯著負相關。即使使用KNHANES（2016-2019年）的數據將睡眠時間劃分為工作日和周末進行分析，睡眠時間≥7h也顯示出與患NAFLD風險呈顯著負相關。此外，當將受試者分為男性和女性進行分析時，結果相似（表1）。
表1 臨床相關亞組中睡眠時間和質量與NAFLD風險的關系表格來源：[1]
在KNHANES數據集合2中，第1、2、3組分別納入了2365(20.2%)、2602（22.2%）和6747（57.6%）名受試者。以第1組為基準，第2、3組患NAFLD的風險都減低；而將受試者分為男性組和女性組進行對照分析時，發現第2、3組患NAFLD的風險也都減低。此外，在對肥胖和代謝綜合征受試者的分析中發現，以第1組為基準，第2、3組患NAFLD的風險減低。本研究還對WCUS與ALT異常及肥胖的關系進行了分析，以第1組為基準，當ALT≥40IU/L或BMI≥25 kg/m2時，第2組和第3組患NAFLD的風險都減低。總之，該研究顯示，睡眠充足和WCUS的人患NAFLD的風險比睡眠不足的人低。
NAFLD在我國的治療進展
近年來，脂肪性肝病現已取代慢性乙型肝炎成為我國較常見的慢性肝病。在我國NAFLD患者人數迅速增加，且發病年齡呈低齡化趨勢，已逐步成為重要的公共健康問題，NAFLD的預防和治療也逐漸成為代謝疾病領域的研究熱點之一。那目前NAFLD主流治療方法有哪些呢？
1、生活行為糾正
目前普遍被接受的減重是非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）病人肝臟組織學特性改善的較強相關因素，日常生活行為的糾正，包括健康飲食（拒絕高卡路里、高脂和高糖飲食）、拒絕酒精和加強體育鍛煉，已經成為NAFLD和NASH的一線治療策略。
2、藥物治療
據統計，截至2020年底，全球共計約有175種相關藥物在研，其中35種目前處于臨床Ⅰ期研究中，78種處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期研究中。雖然申報數量龐大，但結果卻不盡如人意，至今全球尚無獲批用于治療NAFLD的藥物。若非必須，任何具體藥物療法都不應被臨床醫生推薦。但使用吡格列酮、維生素E（800 U/d）可改善NASH患者的肝組織學特征。因此在與病人溝通治療方案的風險之后，可考慮將上述兩種藥物用于NASH病人（吡格列酮可能引起噻唑烷二酮類藥物常見的不良反應：高危人群的體重增加、足部水腫、骨質流失和充血性心力衰竭，而飲食中補充維生素E則可能顯著增加健康男性罹患前列腺癌的風險）。
3、外科治療
對于行為糾正以及藥物治療不敏感的NASH病人，減重手術或許是有效的替代方案。減重手術是近年來快速發展的一種有效的減重療法。而不論減重手術抑或行為糾正所導致的有效減重，都被證實能夠顯著改善NASH病人的肝組織學特性。
NASH潛在治療新靶點在國內獲得突破
2022年3月12日，南京醫科大學呂凌團隊在期刊Journal of Hepatology上發表了一篇題為“Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis”的研究論著，發現了XBP1抑制劑可作為NASH的潛在治療新靶點（圖2）。
XBP1抑制劑可作為NASH的潛在治療新靶點圖2 研究成果（圖源：[2]）
該研究從NASH患者和對照組獲得人肝組織用于評估X-box結合蛋白-1（XBP1）的表達，NASH模型是在肝細胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔHep)、巨噬細胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔM?)、巨噬細胞特異性Nlrp3敲除和野生型（Xbp1FL/FL或Nlrp3FL/FL）小鼠喂食高脂飲食26周或蛋氨酸/膽堿缺乏飲食6周。該研究結果顯示XBP1的表達在NASH患者的肝臟樣本中顯著上調，可調節NASH的發展，XBP1抑制劑可預防脂肪性肝炎，從而可作為治療NASH的潛在靶點。
熬夜的壞處人盡皆知，但在如今快節奏的生活中，很少有人能做到不熬夜，通過周末補覺緩解平時熬夜帶來的危害也不失為一種解決辦法。基于這項研究，我們了解了周末補覺對于緩解非酒精性脂肪肝的重要意義。因此，除了生活行為糾正、藥物治療和外科治療外，針對NAFLD的治療方法將不斷取得新進展，為廣大NAFLD患者帶來新希望。
參考資料：
[1]Seo Y, Sung GH, Lee S, et al. Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2022 Feb 20:100690. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100690. Epub ahead of print. PMID: 35196551.
[2]Qi Wang, Haoming Zhou, Qingfa Bu, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2022 Mar 12. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.031.
睡眠時間是衡量人體健康狀況的重要指標，肝臟是維持生命所必需的，在新陳代謝中起著重要作用。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種由脂肪過度堆積引起的代謝性肝病，全球發病率很高。NAFLD包括一系列的肝臟損害，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，如果不加以預防，可能會導致肝硬化和肝癌。
睡眠不足和睡眠質量差會引發多個與NAFLD相關的病理生理過程
既往研究發現，睡眠不足與肝纖維化呈負相關，睡眠不足和睡眠質量差會引發多個與NAFLD相關的病理生理過程。近日，發表在Hepatology雜志的一篇題為“Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease”的研究顯示：周末補覺可緩解非酒精性脂肪肝（圖1）。
研究顯示：周末補覺可緩解非酒精性脂肪肝圖1 研究成果（圖源：[1]）
本研究記錄2008-2019年來自韓國國民健康和營養調查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）中有關睡眠時間的數據。由于KNHANES在2016年收集的睡眠時長不同，根據收集的睡眠時長類型將總數據分為集合1（n＝26988）和集合2（n＝11714）。根據睡眠持續時間不同將受試者分為3組：第1組，平均每日睡眠小于7小時；第2組，平均工作日睡眠不足7小時，周末平均睡眠超過7小時（WCUS模式）；第3組：平均每日睡眠時間大于或等于7小時。然后，采用多因素Logistic回歸分析每組睡眠時間與NAFLD的相關性。
本研究中使用肝臟脂肪變性指數（hepatic steatosis index，HSI）來確定脂肪肝的存在。HSI計算公式為：HSI＝8×（ALT/AST）＋BMI（女性＋2，糖尿病＋2），HSI≥36被認為是脂肪肝的指標（ALT：alanine aminotransferase，谷丙轉氨酶；AST：aspartate aminotransferase，谷草轉氨酶；BMI：body mass index，體重指數）。以平均每日睡眠時間＜7小時為基準，從KNHANES（2008-2015年）的數據分析顯示，平均每日睡眠時間≥7h與患NAFLD風險呈顯著負相關。即使使用KNHANES（2016-2019年）的數據將睡眠時間劃分為工作日和周末進行分析，睡眠時間≥7h也顯示出與患NAFLD風險呈顯著負相關。此外，當將受試者分為男性和女性進行分析時，結果相似（表1）。
表1 臨床相關亞組中睡眠時間和質量與NAFLD風險的關系
表格來源：[1]
在KNHANES數據集合2中，第1、2、3組分別納入了2365(20.2%)、2602（22.2%）和6747（57.6%）名受試者。以第1組為基準，第2、3組患NAFLD的風險都減低；而將受試者分為男性組和女性組進行對照分析時，發現第2、3組患NAFLD的風險也都減低。此外，在對肥胖和代謝綜合征受試者的分析中發現，以第1組為基準，第2、3組患NAFLD的風險減低。本研究還對WCUS與ALT異常及肥胖的關系進行了分析，以第1組為基準，當ALT≥40IU/L或BMI≥25 kg/m2時，第2組和第3組患NAFLD的風險都減低。總之，該研究顯示，睡眠充足和WCUS的人患NAFLD的風險比睡眠不足的人低。
NAFLD在我國的治療進展
近年來，脂肪性肝病現已取代慢性乙型肝炎成為我國較常見的慢性肝病。在我國NAFLD患者人數迅速增加，且發病年齡呈低齡化趨勢，已逐步成為重要的公共健康問題，NAFLD的預防和治療也逐漸成為代謝疾病領域的研究熱點之一。那目前NAFLD主流治療方法有哪些呢？
1、生活行為糾正
目前普遍被接受的減重是非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）病人肝臟組織學特性改善的較強相關因素，日常生活行為的糾正，包括健康飲食（拒絕高卡路里、高脂和高糖飲食）、拒絕酒精和加強體育鍛煉，已經成為NAFLD和NASH的一線治療策略。
2、藥物治療
據統計，截至2020年底，全球共計約有175種相關藥物在研，其中35種目前處于臨床Ⅰ期研究中，78種處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期研究中。雖然申報數量龐大，但結果卻不盡如人意，至今全球尚無獲批用于治療NAFLD的藥物。若非必須，任何具體藥物療法都不應被臨床醫生推薦。但使用吡格列酮、維生素E（800 U/d）可改善NASH患者的肝組織學特征。因此在與病人溝通治療方案的風險之后，可考慮將上述兩種藥物用于NASH病人（吡格列酮可能引起噻唑烷二酮類藥物常見的不良反應：高危人群的體重增加、足部水腫、骨質流失和充血性心力衰竭，而飲食中補充維生素E則可能顯著增加健康男性罹患前列腺癌的風險）。
3、外科治療
對于行為糾正以及藥物治療不敏感的NASH病人，減重手術或許是有效的替代方案。減重手術是近年來快速發展的一種有效的減重療法。而不論減重手術抑或行為糾正所導致的有效減重，都被證實能夠顯著改善NASH病人的肝組織學特性。
NASH潛在治療新靶點在國內獲得突破
2022年3月12日，南京醫科大學呂凌團隊在期刊Journal of Hepatology上發表了一篇題為“Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis”的研究論著，發現了XBP1抑制劑可作為NASH的潛在治療新靶點（圖2）。
XBP1抑制劑可作為NASH的潛在治療新靶點圖2 研究成果（圖源：[2]）
該研究從NASH患者和對照組獲得人肝組織用于評估X-box結合蛋白-1（XBP1）的表達，NASH模型是在肝細胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔHep)、巨噬細胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔM?)、巨噬細胞特異性Nlrp3敲除和野生型（Xbp1FL/FL或Nlrp3FL/FL）小鼠喂食高脂飲食26周或蛋氨酸/膽堿缺乏飲食6周。該研究結果顯示XBP1的表達在NASH患者的肝臟樣本中顯著上調，可調節NASH的發展，XBP1抑制劑可預防脂肪性肝炎，從而可作為治療NASH的潛在靶點。
熬夜的壞處人盡皆知，但在如今快節奏的生活中，很少有人能做到不熬夜，通過周末補覺緩解平時熬夜帶來的危害也不失為一種解決辦法。基于這項研究，我們了解了周末補覺對于緩解非酒精性脂肪肝的重要意義。因此，除了生活行為糾正、藥物治療和外科治療外，針對NAFLD的治療方法將不斷取得新進展，為廣大NAFLD患者帶來新希望。
參考資料：
[1]Seo Y, Sung GH, Lee S, et al. Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2022 Feb 20:100690. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100690. Epub ahead of print. PMID: 35196551.
[2]Qi Wang, Haoming Zhou, Qingfa Bu, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2022 Mar 12. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.031.
