睡眠時(shí)間是衡量人體健康狀況的重要指標(biāo)，肝臟是維持生命所必需的，在新陳代謝中起著重要作用。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種由脂肪過(guò)度堆積引起的代謝性肝病，全球發(fā)病率很高。NAFLD包括一系列的肝臟損害，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，如果不加以預(yù)防，可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌。

既往研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，睡眠不足和睡眠質(zhì)量差會(huì)引發(fā)多個(gè)與NAFLD相關(guān)的病理生理過(guò)程。近日，發(fā)表在Hepatology雜志的一篇題為“Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease”的研究顯示：周末補(bǔ)覺(jué)可緩解非酒精性脂肪肝（圖1）。

本研究記錄2008-2019年來(lái)自韓國(guó)國(guó)民健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（Korea National Health and Nutrition Examination Survey，KNHANES）中有關(guān)睡眠時(shí)間的數(shù)據(jù)。由于KNHANES在2016年收集的睡眠時(shí)長(zhǎng)不同，根據(jù)收集的睡眠時(shí)長(zhǎng)類型將總數(shù)據(jù)分為集合1（n＝26988）和集合2（n＝11714）。根據(jù)睡眠持續(xù)時(shí)間不同將受試者分為3組：第1組，平均每日睡眠小于7小時(shí)；第2組，平均工作日睡眠不足7小時(shí)，周末平均睡眠超過(guò)7小時(shí)（WCUS模式）；第3組：平均每日睡眠時(shí)間大于或等于7小時(shí)。然后，采用多因素Logistic回歸分析每組睡眠時(shí)間與NAFLD的相關(guān)性。

本研究中使用肝臟脂肪變性指數(shù)（hepatic steatosis index，HSI）來(lái)確定脂肪肝的存在。HSI計(jì)算公式為：HSI＝8×（ALT/AST）＋BMI（女性＋2，糖尿病＋2），HSI≥36被認(rèn)為是脂肪肝的指標(biāo)（ALT：alanine aminotransferase，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：aspartate aminotransferase，谷草轉(zhuǎn)氨酶；BMI：body mass index，體重指數(shù)）。以平均每日睡眠時(shí)間＜7小時(shí)為基準(zhǔn)，從KNHANES（2008-2015年）的數(shù)據(jù)分析顯示，平均每日睡眠時(shí)間≥7h與患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。即使使用KNHANES（2016-2019年）的數(shù)據(jù)將睡眠時(shí)間劃分為工作日和周末進(jìn)行分析，睡眠時(shí)間≥7h也顯示出與患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。此外，當(dāng)將受試者分為男性和女性進(jìn)行分析時(shí)，結(jié)果相似（表1）。

在KNHANES數(shù)據(jù)集合2中，第1、2、3組分別納入了2365(20.2%)、2602（22.2%）和6747（57.6%）名受試者。以第1組為基準(zhǔn)，第2、3組患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)都減低；而將受試者分為男性組和女性組進(jìn)行對(duì)照分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)第2、3組患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)也都減低。此外，在對(duì)肥胖和代謝綜合征受試者的分析中發(fā)現(xiàn)，以第1組為基準(zhǔn)，第2、3組患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)減低。本研究還對(duì)WCUS與ALT異常及肥胖的關(guān)系進(jìn)行了分析，以第1組為基準(zhǔn)，當(dāng)ALT≥40IU/L或BMI≥25 kg/m2時(shí)，第2組和第3組患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)都減低。總之，該研究顯示，睡眠充足和WCUS的人患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)比睡眠不足的人低。

近年來(lái)，脂肪性肝病現(xiàn)已取代慢性乙型肝炎成為我國(guó)較常見(jiàn)的慢性肝病。在我國(guó)NAFLD患者人數(shù)迅速增加，且發(fā)病年齡呈低齡化趨勢(shì)，已逐步成為重要的公共健康問(wèn)題，NAFLD的預(yù)防和治療也逐漸成為代謝疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。那目前NAFLD主流治療方法有哪些呢？

1、生活行為糾正

目前普遍被接受的減重是非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH）病人肝臟組織學(xué)特性改善的較強(qiáng)相關(guān)因素，日常生活行為的糾正，包括健康飲食（拒絕高卡路里、高脂和高糖飲食）、拒絕酒精和加強(qiáng)體育鍛煉，已經(jīng)成為NAFLD和NASH的一線治療策略。

2、藥物治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年底，全球共計(jì)約有175種相關(guān)藥物在研，其中35種目前處于臨床Ⅰ期研究中，78種處于臨床Ⅱ期或Ⅲ期研究中。雖然申報(bào)數(shù)量龐大，但結(jié)果卻不盡如人意，至今全球尚無(wú)獲批用于治療NAFLD的藥物。若非必須，任何具體藥物療法都不應(yīng)被臨床醫(yī)生推薦。但使用吡格列酮、維生素E（800 U/d）可改善NASH患者的肝組織學(xué)特征。因此在與病人溝通治療方案的風(fēng)險(xiǎn)之后，可考慮將上述兩種藥物用于NASH病人（吡格列酮可能引起噻唑烷二酮類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)：高危人群的體重增加、足部水腫、骨質(zhì)流失和充血性心力衰竭，而飲食中補(bǔ)充維生素E則可能顯著增加健康男性罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)）。

3、外科治療

對(duì)于行為糾正以及藥物治療不敏感的NASH病人，減重手術(shù)或許是有效的替代方案。減重手術(shù)是近年來(lái)快速發(fā)展的一種有效的減重療法。而不論減重手術(shù)抑或行為糾正所導(dǎo)致的有效減重，都被證實(shí)能夠顯著改善NASH病人的肝組織學(xué)特性。

2022年3月12日，南京醫(yī)科大學(xué)呂凌團(tuán)隊(duì)在期刊Journal of Hepatology上發(fā)表了一篇題為“Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis”的研究論著，發(fā)現(xiàn)了XBP1抑制劑可作為NASH的潛在治療新靶點(diǎn)（圖2）。

該研究從NASH患者和對(duì)照組獲得人肝組織用于評(píng)估X-box結(jié)合蛋白-1（XBP1）的表達(dá)，NASH模型是在肝細(xì)胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔHep)、巨噬細(xì)胞特異性Xbp1敲除 (Xbp1ΔM?)、巨噬細(xì)胞特異性Nlrp3敲除和野生型（Xbp1FL/FL或Nlrp3FL/FL）小鼠喂食高脂飲食26周或蛋氨酸/膽堿缺乏飲食6周。該研究結(jié)果顯示XBP1的表達(dá)在NASH患者的肝臟樣本中顯著上調(diào)，可調(diào)節(jié)NASH的發(fā)展，XBP1抑制劑可預(yù)防脂肪性肝炎，從而可作為治療NASH的潛在靶點(diǎn)。

熬夜的壞處人盡皆知，但在如今快節(jié)奏的生活中，很少有人能做到不熬夜，通過(guò)周末補(bǔ)覺(jué)緩解平時(shí)熬夜帶來(lái)的危害也不失為一種解決辦法。基于這項(xiàng)研究，我們了解了周末補(bǔ)覺(jué)對(duì)于緩解非酒精性脂肪肝的重要意義。因此，除了生活行為糾正、藥物治療和外科治療外，針對(duì)NAFLD的治療方法將不斷取得新進(jìn)展，為廣大NAFLD患者帶來(lái)新希望。

[1]Seo Y, Sung GH, Lee S, et al. Weekend catch-up sleep is associated with the alleviation of non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2022 Feb 20:100690. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100690. Epub ahead of print. PMID: 35196551.

[2]Qi Wang, Haoming Zhou, Qingfa Bu, et al. Role of XBP1 in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2022 Mar 12. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.031.