抗生素，可以說是每個(gè)家庭的常備藥，自從抗生素誕生以來，它協(xié)助人類治療腦膜炎、結(jié)核病等細(xì)菌感染疾病，拯救了無數(shù)人的生命。但是，濫用抗生素同樣會(huì)對(duì)人體造成很多不良影響，其中較大的影響就是促進(jìn)細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性。
目前，抗生素濫用已經(jīng)成為威脅全球公共衛(wèi)生的問題之一，其抗生素使用不合理率已超過50%。世界衛(wèi)生組織曾有報(bào)告顯示，如今每年有70萬人死于抗生素耐藥，至2050年，抗生素耐藥將會(huì)導(dǎo)致每年1000萬人死亡。嚴(yán)厲抵制抗生素濫用成為了降低抗生素耐藥性的方法之一，但是，除了降低抗生素使用頻率，應(yīng)該怎樣從根本上解決超級(jí)細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥的問題呢？
近日，來自美國紐約大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表了題目為 Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance 的研究報(bào)告，文章探討了通過攻擊病原菌防御機(jī)制--H2S生物發(fā)生系統(tǒng)來增強(qiáng)現(xiàn)有抗生素殺菌作用的策略，并證明了bCSE抑制劑對(duì)殺菌抗生素的有效輔助作用。
DOI: 10.1126/science.abd8377
研究指出，目前，解決抗生素耐藥問題的一種途徑便是突破保護(hù)病原體免受抗生素干擾的防御系統(tǒng)，這一防御系統(tǒng)會(huì)釋放硫化氫（H2S）來促使病菌抵抗氧化應(yīng)激，從而對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員由此入手，選用兩種常見的人類病原菌--金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性銅綠假單胞菌，通過計(jì)算機(jī)模擬以及體內(nèi)檢測的方法來篩選和驗(yàn)證能夠靶向H2S的小分子化合物。
由于幾乎所有病菌都會(huì)通過哺乳動(dòng)物胱硫酸裂解酶（CSE）、胱硫酸b合成酶（CBS）等同源酶產(chǎn)生H2S，因此，研究人員首先驗(yàn)證了哪一種酶是產(chǎn)生H2S的主要源泉。經(jīng)過試驗(yàn)證明，CSE是金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性銅綠假單胞菌產(chǎn)生H2S的主要陣地，當(dāng)缺乏bCSE （bacterial CSE）時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致兩種病菌H2S產(chǎn)物的缺失，因此，CSE的失活，將會(huì)激發(fā)兩種病菌對(duì)殺菌抗生素的敏感性，從而被抗生素殺死。
由此，研究人員以bCSE為靶點(diǎn)，經(jīng)過基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)虛擬篩選，選出了320萬種可商用的小分子化合物，并繼續(xù)篩選出了40個(gè)可抑制bCSE的位點(diǎn)。而在體內(nèi)與體外bCSE抑制劑有效性驗(yàn)證過后，研究人員篩選出了三種有效的小分子化合物，將它們命名為NL1、NL2和NL3。
研究人員采用金黃色葡萄球菌敗血癥模型與革蘭氏陰性銅綠假單胞菌肺部感染模型，對(duì)三種化合物進(jìn)行了進(jìn)一步的體內(nèi)與體外檢測驗(yàn)證，結(jié)果表明，NL1、NL2和NL3與抗生素之間的協(xié)同作用證明bCSE抑制劑可增強(qiáng)體內(nèi)抗生素治療的有效性，其中，NL1對(duì)不同類型的人體細(xì)胞在不同的試驗(yàn)中是無毒的安全性。同時(shí)，NL1與抗生素硫酸慶大霉素（Gentamycin，Gm）聯(lián)合使用時(shí)，可以顯著降低肺部細(xì)菌負(fù)荷。這些都證明，bCSE抑制劑能夠抑制H2S的產(chǎn)生，從而促進(jìn)抗生素的殺菌效力。
篩選出的bCSE抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
迄今為止，還沒有一款持留菌靶向藥物獲得美國FDA的批準(zhǔn)。研究人員表示，該項(xiàng)研究為探索bCSE抑制劑與已批準(zhǔn)或新型抗生素的組合療法提供了新的方向，通過利用bCSE抑制劑干擾病菌耐受性的能力，抗生素-bCSE抑制劑組合將能夠減少急性感染的治療失敗，也可縮短療程，出現(xiàn)或傳播抗生素耐藥性的可能性也將會(huì)降低。
