隨著年齡的增長(zhǎng)，我們的認(rèn)知能力及聽(tīng)力水平會(huì)下降，然而在一部分人群中，認(rèn)知及聽(tīng)力的衰退往往更加嚴(yán)重。究竟是什么導(dǎo)致了這種差異？我們能否阻止或減緩隨年齡而來(lái)的大腦及聽(tīng)覺(jué)功能退化？
近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院帶來(lái)的一項(xiàng)研究報(bào)告從分子機(jī)制上為人們了解影響衰老程度的關(guān)鍵因子提供了新的思路。文章指出，血液紅細(xì)胞中一種被稱為腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質(zhì)是抗衰老的關(guān)鍵成分之一，該蛋白質(zhì)的缺乏或過(guò)度消耗會(huì)加速人體功能組織衰老，造成記憶力快速下降、聽(tīng)力退化以及大腦炎癥加劇。
相關(guān)報(bào)告以“Erythrocyte adenosine A2B receptor prevents cognitive and auditory dysfunction by promoting hypoxic and metabolic reprogramming”為題發(fā)表在《PLOS Biology》上1，為人們阻止隨著年齡而來(lái)的認(rèn)知及聽(tīng)覺(jué)功能衰退提供了新的藥物靶點(diǎn)。
腺苷A2B受體(ADORA2B)的蛋白質(zhì)是抗衰老的關(guān)鍵成分之一
腺苷是一種遍布人體細(xì)胞的內(nèi)源性核苷，腺苷信號(hào)參與調(diào)節(jié)大腦功能及衰老過(guò)程，通過(guò)激活A(yù)1、A2A、A2B和A34種特定的細(xì)胞表面腺苷受體來(lái)協(xié)調(diào)生理和病理性缺氧反應(yīng)。其中，ADORA2B被證明與缺氧環(huán)境下機(jī)體內(nèi)氧氣的輸送相關(guān)，而缺氧已被證明是大腦代謝異常、與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降及聽(tīng)力衰退發(fā)生發(fā)展的早期驅(qū)動(dòng)因素。
遺憾的是，當(dāng)前關(guān)于認(rèn)知衰退的腺苷受體研究多集中在大腦的神經(jīng)元或免疫細(xì)胞上，對(duì)于人體較大的氧氣輸送系統(tǒng)--紅細(xì)胞在認(rèn)知能力下降及聽(tīng)力衰退方面的研究幾乎空白。因此，這項(xiàng)研究嘗試探索紅細(xì)胞ADORA2B與衰老之間的關(guān)聯(lián)。
研究人員培育了紅細(xì)胞中不含ADORA2B的小鼠，并將這類小鼠與正常小鼠一同飼養(yǎng)，以比較二者在大腦及聽(tīng)力衰退方面的差異。盡管ADORA2B的缺失并未影響小鼠體內(nèi)的紅細(xì)胞生成，但是在小鼠6個(gè)月大時(shí)的空間學(xué)習(xí)和記憶測(cè)試、聽(tīng)覺(jué)ABR測(cè)試中，缺乏ADORA2B的小鼠學(xué)習(xí)能力更差，并且耳蝸功能衰退更早更迅速。
紅細(xì)胞中缺乏ADORA2B的小鼠在 6 個(gè)月時(shí)的認(rèn)知和耳蝸功能損害情況
不僅如此，遺傳學(xué)證據(jù)進(jìn)一步顯示，紅細(xì)胞 ADORA2B 能夠通過(guò)改善先天免疫細(xì)胞的激活及隨之而來(lái)的炎癥反應(yīng)，從而維持大腦和耳蝸的缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，這對(duì)于預(yù)防認(rèn)知和耳蝸功能衰退至關(guān)重要。
紅細(xì)胞是人體的“氧氣輸送員”，而2016年Circulation發(fā)布的一篇文章2表明，ADORA2B 介導(dǎo)的缺氧適應(yīng)對(duì)于缺氧環(huán)境下人體組織和器官的保護(hù)極為重要。這是否意味著，ADORA2B的缺失進(jìn)一步加劇了人體的衰老呢？
為了探究這個(gè)問(wèn)題，研究人員將生長(zhǎng)到2個(gè)月大的缺乏ADORA2B的小鼠與正常小鼠一同暴露于缺氧環(huán)境（8% O 2）7天，并測(cè)試了兩種小鼠在缺氧暴露前后的變化。檢測(cè)結(jié)果顯示，在缺氧環(huán)境下，相比正常小鼠，紅細(xì)胞 ADORA2B缺乏的小鼠表現(xiàn)出顯著的行為和生理指征惡化，說(shuō)明紅細(xì)胞 ADORA2B 在抵消缺氧引起的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶衰退方面發(fā)揮著重要作用。
進(jìn)一步試驗(yàn)中，研究人員分析了紅細(xì)胞 ADORA2B 介導(dǎo)的保護(hù)缺氧引起的認(rèn)知和聽(tīng)力功能下降的分子和代謝基礎(chǔ)。通常，氧氣的匱乏會(huì)觸發(fā)小鼠紅細(xì)胞的代謝重組，從而增加氧氣的輸送，這一過(guò)程涉及二磷酸甘油酸變位酶（BPGM）表達(dá)的增加。然而在缺乏ADORA2B的小鼠中，BPGM mRNA水平以及BPGM 活性相較于正常小鼠顯著降低，無(wú)法誘導(dǎo)紅細(xì)胞的代謝重組，表明ADORA2B-BPGM 軸能夠通過(guò)調(diào)控紅細(xì)胞中的氧氣輸送從而影響與年齡相關(guān)的器官功能衰退。
該報(bào)告的通訊作者、德克薩斯大學(xué)教授Yang Xia說(shuō)：“紅細(xì)胞在人體內(nèi)起著無(wú)法替代的功能作用，但是關(guān)于它與衰老間的聯(lián)系人們?nèi)匀恢跎佟Ｎ覀兊男∈笤囼?yàn)表明，紅細(xì)胞ADORA2B能夠通過(guò)促進(jìn)氧傳遞，從而幫助小鼠對(duì)抗與年齡相關(guān)的認(rèn)知、記憶和聽(tīng)力的衰退，這為后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。”
據(jù)悉，該研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)的研究將探究 ADORA2B 蛋白水平是否會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而自然降低，以及藥理激活A(yù)DORA2B是否可以有助于減緩正常小鼠的認(rèn)知和聽(tīng)覺(jué)衰退進(jìn)程。
