摘要：從新冠大流行開始時，關(guān)于新冠病毒與腎衰竭之間的關(guān)系，就已經(jīng)有所研究?！缎滦凸跔畈《靖腥竞喜⒓毙阅I損傷診治專家共識》中提到，急性腎損傷是新冠病毒重要的并發(fā)癥之一。但新冠病毒造成急性腎損傷的可能性多大、新冠病毒對腎造成的嚴重程度如何，目前尚無定論。以下，我們從已有的研究出發(fā)，談一談新冠病毒與急性腎損傷。
在《新型冠狀病毒肺炎診治：急性腎損傷不容忽視》中，學(xué)者指出“新冠感染者除呼吸系統(tǒng)是病毒的主要靶器官之外，腎臟也是主要受累器官之一，且新冠病毒合并急性腎損傷是患者預(yù)后不良的獨立危險因素。”此外，論文指出，新冠病毒引起的腎臟損害以腎小管損傷為主，尿檢異常較明顯，但也出現(xiàn)腎小球濾過功能受損，表現(xiàn)未血肌酐、尿素氮水平升高[1]。因此，對于新冠病毒會對腎臟帶來多大危害，有必要讓更多民眾所有了解。
新冠病毒感染人類腎臟并導(dǎo)致腎臟類器官纖維化
盡管關(guān)于新冠病毒直接感染腎臟目前仍然存在爭議，但一項主要基于尸檢的研究顯示新冠感染者的腎小管間質(zhì)纖維化增加，并提示直接腎臟感染。此外，在人類腎臟類器官中，新冠病毒感染上調(diào)了幾種促纖維化和促炎途徑。
在新冠感染者中，急性腎損傷（AKI）與較差的生存率有關(guān)，但這些感染者中AKI的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，無法完全了解其中情況。此外，對于新冠是否直接感染腎臟存有爭議，如果存在直接感染腎臟的情況，它是否會導(dǎo)致感染者出現(xiàn)AKI的發(fā)展，這些問題都尚未闡明。為了研究病毒對腎臟的直接影響，研究人員用新冠病毒感染了人類誘導(dǎo)的多能干細胞衍生的腎臟類器官。最終研究結(jié)果表明，新冠病毒可以直接感染腎細胞誘導(dǎo)細胞損傷并隨后發(fā)生纖維化，相關(guān)研究結(jié)果以“SARS-CoV-2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids”為題，發(fā)表在Cell Stem Cell上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒可以直接感染腎細胞誘導(dǎo)細胞損傷并隨后發(fā)生纖維化（圖源：[1]）
為了表明新冠病毒對腎臟的影響，研究人員收集了62名新冠感染者的腎臟組織。將新冠病毒感染的肺組織用作核衣殼蛋白染色的陽性對照，非新冠病毒感染的尸檢和腎切除組織用作陰性對照，發(fā)現(xiàn)新冠病毒核衣殼蛋白存在于人體近端腎小管上皮細胞質(zhì)中。近端腎小管損傷表現(xiàn)為腎損傷分子1（KIM1）在活檢標本中的蓮子葉凝集素陽性小管中的表達，此外，研究人員還在新冠感染者腎組織中的部分近端腎小管中觀察到腎損傷分子1表達。這表明，新冠病毒直接感染人類腎臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，新冠感染者的腎臟間質(zhì)纖維化增加。與損傷類型無關(guān)，腎臟出現(xiàn)損傷的反應(yīng)最終會導(dǎo)致纖維化。
圖2 新冠病毒存在于感染者的腎細胞中并誘導(dǎo)腎臟纖維化（圖源：[1]）
進一步研究，研究人員檢測到腎細胞中新冠病毒感染相關(guān)基因PLCG2和AFDN的上調(diào)。同時，腎臟中促炎和促纖維化驅(qū)動途徑的活性增加，在新冠感染者的近端腎小管、足細胞和成纖維細胞中均發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子等，表明新冠病毒感染腎細胞并誘導(dǎo)腎細胞中的促纖維化途徑。
研究人員檢查了受感染的腎臟類器官中的基因表達譜和信號通路，以分析新冠病毒誘導(dǎo)的潛在病理機制。他們發(fā)現(xiàn)，在顯示病毒轉(zhuǎn)錄物的近端腎小管細胞和足細胞中，與抗凋亡和促炎反應(yīng)相關(guān)的基因富集。與對照組相比，新冠感染者近端腎小管和間充質(zhì)簇中的轉(zhuǎn)化生長因子β等信號傳導(dǎo)上調(diào)，而這些在腎纖維化的發(fā)病機制中非常重要。
總之，研究表明新冠病毒感染會導(dǎo)致腎臟類器官中的細胞損傷、去分化和促纖維化信號傳導(dǎo)，也就解釋了為什么新冠病毒會導(dǎo)致感染者出現(xiàn)急性腎損傷的風險增加，以及新冠感染者康復(fù)后出現(xiàn)慢性腎病的情況。
新冠感染康復(fù)者出現(xiàn)腎病的風險增加
感染新冠病毒即使是在康復(fù)后，仍然有患者會出現(xiàn)涉及肺部和多個肺外器官系統(tǒng)的急性后遺癥，但對于新冠后遺癥中腎臟結(jié)果的評估沒有具體的研究。2021年11月，美國腎臟病學(xué)會上發(fā)表了一篇題為“Kidney Outcomes in Long COVID”的研究論文。研究表明，新冠感染者表現(xiàn)出更高的急性腎損傷風險，其在疾病的急性后期表現(xiàn)出腎臟結(jié)果的風險增加，且腎臟結(jié)局的風險根據(jù)急性感染的嚴重程度而增加。
圖3 研究表明新冠感染者表現(xiàn)出更高的急性腎損傷風險（圖源：[3]）
在這項研究中，研究人員從退伍軍人健康管理局（VHA）醫(yī)療保健系統(tǒng)的用戶中選取了172萬名美國退伍軍人，包括89216名新冠感染者和1637467名未感染者（對照組）。新冠感染者的中位隨訪時間為164天，VHA用戶組的中位隨訪時間為172天。檢查了急性腎損傷（AKI）、腎小球濾過率（eGFR）、終末期腎病（ESKD）和主要腎臟不良事件（MAKE）的風險。
研究發(fā)現(xiàn)，除了急性疾病，與對照組相比，新冠感染幸存者表現(xiàn)出更高的AKI風險，表現(xiàn)出過度的eGFR下降，感染急性期、住院和重癥監(jiān)護患者的eGFR分別下降3.26、5.2、7.69。
根據(jù)感染急性期（非住院、住院和重癥監(jiān)護）的疾病嚴重程度，研究人員進一步檢查了感染者的腎病風險和負擔。他們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，感染者在疾病急性期后的腎病風險和負擔增加，且感染程度越嚴重，其發(fā)生急性腎臟結(jié)局的風險也就越高。
上述研究分析了新冠病毒感染與患者腎臟結(jié)局之間的關(guān)系，感染新冠會對人體腎臟帶來負面影響，但是也有既往研究表明除了新冠病毒還有流感等病毒也會對人體腎臟帶來一定影響，并且這種影響并非是不可逆的。所以針對目前廣為流傳的“新冠將導(dǎo)致未來出現(xiàn)全民腎衰竭”這一話題不要過于恐懼，但同時為了自己的身體健康，也要做好防控措施，減少感染。
參考資料：
[1] 楊向紅,孫仁華,陳德昌.新型冠狀病毒肺炎診治：急性腎損傷不容忽視 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100 (16): 1205-1208.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200229-00520.
[2] Hassler L, Batlle D. Potential SARS-CoV-2 kidney infection and paths to injury. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):275-276. doi: 10.1038/s41581-022-00551-6. PMID: 35190715; PMCID: PMC8860288.
[3] Bowe B, Xie Y, Xu E, et al. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2851-2862. doi: 10.1681/ASN.2021060734. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34470828; PMCID: PMC8806085.
[2] Hassler L, Batlle D. Potential SARS-CoV-2 kidney infection and paths to injury. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):275-276. doi: 10.1038/s41581-022-00551-6. PMID: 35190715; PMCID: PMC8860288.
[3] Bowe B, Xie Y, Xu E, et al. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2851-2862. doi: 10.1681/ASN.2021060734. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34470828; PMCID: PMC8806085.
摘要：從新冠大流行開始時，關(guān)于新冠病毒與腎衰竭之間的關(guān)系，就已經(jīng)有所研究?！缎滦凸跔畈《靖腥竞喜⒓毙阅I損傷診治專家共識》中提到，急性腎損傷是新冠病毒重要的并發(fā)癥之一。但新冠病毒造成急性腎損傷的可能性多大、新冠病毒對腎造成的嚴重程度如何，目前尚無定論。以下，我們從已有的研究出發(fā)，談一談新冠病毒與急性腎損傷。
在《新型冠狀病毒肺炎診治：急性腎損傷不容忽視》中，學(xué)者指出“新冠感染者除呼吸系統(tǒng)是病毒的主要靶器官之外，腎臟也是主要受累器官之一，且新冠病毒合并急性腎損傷是患者預(yù)后不良的獨立危險因素。”此外，論文指出，新冠病毒引起的腎臟損害以腎小管損傷為主，尿檢異常較明顯，但也出現(xiàn)腎小球濾過功能受損，表現(xiàn)未血肌酐、尿素氮水平升高[1]。因此，對于新冠病毒會對腎臟帶來多大危害，有必要讓更多民眾所有了解。
新冠病毒感染人類腎臟并導(dǎo)致腎臟類器官纖維化
盡管關(guān)于新冠病毒直接感染腎臟目前仍然存在爭議，但一項主要基于尸檢的研究顯示新冠感染者的腎小管間質(zhì)纖維化增加，并提示直接腎臟感染。此外，在人類腎臟類器官中，新冠病毒感染上調(diào)了幾種促纖維化和促炎途徑。
在新冠感染者中，急性腎損傷（AKI）與較差的生存率有關(guān)，但這些感染者中AKI的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，無法完全了解其中情況。此外，對于新冠是否直接感染腎臟存有爭議，如果存在直接感染腎臟的情況，它是否會導(dǎo)致感染者出現(xiàn)AKI的發(fā)展，這些問題都尚未闡明。為了研究病毒對腎臟的直接影響，研究人員用新冠病毒感染了人類誘導(dǎo)的多能干細胞衍生的腎臟類器官。最終研究結(jié)果表明，新冠病毒可以直接感染腎細胞誘導(dǎo)細胞損傷并隨后發(fā)生纖維化，相關(guān)研究結(jié)果以“SARS-CoV-2 infects the human kidney and drives fibrosis in kidney organoids”為題，發(fā)表在Cell Stem Cell上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒可以直接感染腎細胞誘導(dǎo)細胞損傷并隨后發(fā)生纖維化（圖源：[1]）
為了表明新冠病毒對腎臟的影響，研究人員收集了62名新冠感染者的腎臟組織。將新冠病毒感染的肺組織用作核衣殼蛋白染色的陽性對照，非新冠病毒感染的尸檢和腎切除組織用作陰性對照，發(fā)現(xiàn)新冠病毒核衣殼蛋白存在于人體近端腎小管上皮細胞質(zhì)中。近端腎小管損傷表現(xiàn)為腎損傷分子1（KIM1）在活檢標本中的蓮子葉凝集素陽性小管中的表達，此外，研究人員還在新冠感染者腎組織中的部分近端腎小管中觀察到腎損傷分子1表達。這表明，新冠病毒直接感染人類腎臟。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，新冠感染者的腎臟間質(zhì)纖維化增加。與損傷類型無關(guān)，腎臟出現(xiàn)損傷的反應(yīng)最終會導(dǎo)致纖維化。
圖2 新冠病毒存在于感染者的腎細胞中并誘導(dǎo)腎臟纖維化（圖源：[1]）
進一步研究，研究人員檢測到腎細胞中新冠病毒感染相關(guān)基因PLCG2和AFDN的上調(diào)。同時，腎臟中促炎和促纖維化驅(qū)動途徑的活性增加，在新冠感染者的近端腎小管、足細胞和成纖維細胞中均發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子等，表明新冠病毒感染腎細胞并誘導(dǎo)腎細胞中的促纖維化途徑。
研究人員檢查了受感染的腎臟類器官中的基因表達譜和信號通路，以分析新冠病毒誘導(dǎo)的潛在病理機制。他們發(fā)現(xiàn)，在顯示病毒轉(zhuǎn)錄物的近端腎小管細胞和足細胞中，與抗凋亡和促炎反應(yīng)相關(guān)的基因富集。與對照組相比，新冠感染者近端腎小管和間充質(zhì)簇中的轉(zhuǎn)化生長因子β等信號傳導(dǎo)上調(diào)，而這些在腎纖維化的發(fā)病機制中非常重要。
總之，研究表明新冠病毒感染會導(dǎo)致腎臟類器官中的細胞損傷、去分化和促纖維化信號傳導(dǎo)，也就解釋了為什么新冠病毒會導(dǎo)致感染者出現(xiàn)急性腎損傷的風險增加，以及新冠感染者康復(fù)后出現(xiàn)慢性腎病的情況。
新冠感染康復(fù)者出現(xiàn)腎病的風險增加
感染新冠病毒即使是在康復(fù)后，仍然有患者會出現(xiàn)涉及肺部和多個肺外器官系統(tǒng)的急性后遺癥，但對于新冠后遺癥中腎臟結(jié)果的評估沒有具體的研究。2021年11月，美國腎臟病學(xué)會上發(fā)表了一篇題為“Kidney Outcomes in Long COVID”的研究論文。研究表明，新冠感染者表現(xiàn)出更高的急性腎損傷風險，其在疾病的急性后期表現(xiàn)出腎臟結(jié)果的風險增加，且腎臟結(jié)局的風險根據(jù)急性感染的嚴重程度而增加。
圖3 研究表明新冠感染者表現(xiàn)出更高的急性腎損傷風險（圖源：[3]）
在這項研究中，研究人員從退伍軍人健康管理局（VHA）醫(yī)療保健系統(tǒng)的用戶中選取了172萬名美國退伍軍人，包括89216名新冠感染者和1637467名未感染者（對照組）。新冠感染者的中位隨訪時間為164天，VHA用戶組的中位隨訪時間為172天。檢查了急性腎損傷（AKI）、腎小球濾過率（eGFR）、終末期腎?。‥SKD）和主要腎臟不良事件（MAKE）的風險。
研究發(fā)現(xiàn)，除了急性疾病，與對照組相比，新冠感染幸存者表現(xiàn)出更高的AKI風險，表現(xiàn)出過度的eGFR下降，感染急性期、住院和重癥監(jiān)護患者的eGFR分別下降3.26、5.2、7.69。
根據(jù)感染急性期（非住院、住院和重癥監(jiān)護）的疾病嚴重程度，研究人員進一步檢查了感染者的腎病風險和負擔。他們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，感染者在疾病急性期后的腎病風險和負擔增加，且感染程度越嚴重，其發(fā)生急性腎臟結(jié)局的風險也就越高。
上述研究分析了新冠病毒感染與患者腎臟結(jié)局之間的關(guān)系，感染新冠會對人體腎臟帶來負面影響，但是也有既往研究表明除了新冠病毒還有流感等病毒也會對人體腎臟帶來一定影響，并且這種影響并非是不可逆的。所以針對目前廣為流傳的“新冠將導(dǎo)致未來出現(xiàn)全民腎衰竭”這一話題不要過于恐懼，但同時為了自己的身體健康，也要做好防控措施，減少感染。
參考資料：
[1] 楊向紅,孫仁華,陳德昌.新型冠狀病毒肺炎診治：急性腎損傷不容忽視 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100 (16): 1205-1208.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200229-00520.
[2] Hassler L, Batlle D. Potential SARS-CoV-2 kidney infection and paths to injury. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):275-276. doi: 10.1038/s41581-022-00551-6. PMID: 35190715; PMCID: PMC8860288.
[3] Bowe B, Xie Y, Xu E, et al. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2851-2862. doi: 10.1681/ASN.2021060734. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34470828; PMCID: PMC8806085.
[2] Hassler L, Batlle D. Potential SARS-CoV-2 kidney infection and paths to injury. Nat Rev Nephrol. 2022 May;18(5):275-276. doi: 10.1038/s41581-022-00551-6. PMID: 35190715; PMCID: PMC8860288.
[3] Bowe B, Xie Y, Xu E, et al. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov;32(11):2851-2862. doi: 10.1681/ASN.2021060734. Epub 2021 Sep 1. PMID: 34470828; PMCID: PMC8806085.
