摘要：圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對低氧的反應(yīng)也會增加成人胎兒血紅蛋白的表達(dá)，這可能會導(dǎo)致一些常見遺傳性貧血的新療法。

圣猶大兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科學(xué)家已經(jīng)展示了一種負(fù)責(zé)適應(yīng)低氧環(huán)境(缺氧)的蛋白質(zhì)是如何導(dǎo)致成人胎兒血紅蛋白(HbF)表達(dá)增加的。這一發(fā)現(xiàn)對治療鐮狀細(xì)胞病和乙型地中海貧血有一定的意義，這兩種嚴(yán)重的血液疾病影響著數(shù)百萬人。這項(xiàng)研究發(fā)表在今天的《Nature》。

血紅蛋白就像一塊蛋白質(zhì)海綿，它能吸收氧氣，并允許紅血球?qū)⒀鯕膺\(yùn)送到全身。成人血紅蛋白包含四個(gè)蛋白質(zhì)亞基-兩個(gè)-球蛋白和兩個(gè)-球蛋白。球蛋白的突變會導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病和-地中海貧血。但是人類有另一種血紅蛋白亞單位基因(γ -球蛋白)，它在胎兒發(fā)育過程中代替β -球蛋白表達(dá)。γ -球蛋白與α -球蛋白結(jié)合形成HbF。通常在出生前后，γ -球蛋白的表達(dá)被關(guān)閉，而β -球蛋白被打開，導(dǎo)致HbF向成人血紅蛋白的轉(zhuǎn)換。

“我們多年前就知道，出生后持續(xù)表達(dá)HbF可以緩解鐮狀細(xì)胞病和-地中海貧血的癥狀，”通訊作者M(jìn)itchell J. Weiss博士說，他是圣猶大血液科主任?！胺浅８叩腍bF水平可以治愈這些疾病，盡管存在缺陷的-球蛋白基因。因此，許多實(shí)驗(yàn)室都專注于了解圍產(chǎn)期從γ -球蛋白基因表達(dá)到β -球蛋白基因表達(dá)的轉(zhuǎn)變，并找出用藥物或基因療法逆轉(zhuǎn)這一轉(zhuǎn)變的新方法。”

圣猶大研究小組發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF1)直接促進(jìn)γ -球蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，以增強(qiáng)HbF的產(chǎn)生。HIF1是細(xì)胞感知和適應(yīng)缺氧條件能力的重要組成部分。在低氧條件下，HIF1在許多組織中聚集并激活數(shù)百個(gè)基因，包括紅細(xì)胞中的HbF。

第一作者Ruopeng Feng博士是Weiss實(shí)驗(yàn)室的一名科學(xué)家，他證明了一種可以激活部分細(xì)胞缺氧反應(yīng)的藥物可以抑制來自鐮狀細(xì)胞病成人的紅細(xì)胞的鐮狀化。這種藥物是一種脯氨酸羥化酶抑制劑，它導(dǎo)致HIF1積累，結(jié)合γ-球蛋白基因附近的DNA調(diào)控區(qū)，激活其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生HbF，抑制細(xì)胞鐮狀細(xì)胞。脯氨酸羥化酶抑制劑目前正處于治療慢性腎臟疾病相關(guān)貧血的晚期臨床研發(fā)階段。這些藥物通過穩(wěn)定HIF蛋白來刺激促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，促紅細(xì)胞生成素是一種促進(jìn)紅細(xì)胞產(chǎn)生的激素。

Weiss說:“我們的研究結(jié)果表明，脯氨酸羥化酶抑制劑可能對治療鐮狀細(xì)胞病或乙型地中海貧血有用，在這些疾病中，啟動(dòng)HbF產(chǎn)生具有治療效益。大約20%的成年鐮狀細(xì)胞病患者會出現(xiàn)腎衰竭和相關(guān)貧血。脯氨酸羥化酶抑制劑可能對這些人有雙重作用，通過刺激促紅細(xì)胞生成素和HbF的產(chǎn)生?！?/div>