摘要：新的研究利用多個研究平臺系統地識別影響胃腸道炎癥的環境化學因子。
炎癥性腸病(IBD)是一種以慢性胃腸道炎癥為特征的疾病，在工業化國家日益普遍。雖然研究人員已經確定了大約200個與該病相關的基因標簽，但對影響IBD風險和嚴重程度的具體環境因素了解有限。來自布里格姆婦女醫院的研究人員進行了一項新的研究，該醫院是麻省總醫院布里格姆醫療系統的創始成員之一，利用多個研究平臺系統地識別影響胃腸道炎癥的環境化學劑。他們發表在《自然》雜志上的研究發現，確定了一種常見的除草劑丙酰胺，它可能會加劇小腸和大腸的炎癥。
圖1 影響IBD風險和嚴重程度的具體環境因素（圖源：[1]）
“眾所周知，環境因素在影響自身免疫和炎癥疾病方面和遺傳因素一樣重要，但我們缺乏一種方法或平臺來系統地確定化學候選物質對炎癥的影響，”通訊作者Francisco Quintana博士說，他是布里格姆安·羅姆尼神經疾病中心的研究員，他的實驗室之前研究了神經退行性變的環境決定因素?！拔覀兊姆椒ㄗ屛覀兡軌蜃R別出一種化學物質，它會破壞人體對炎癥的自然‘剎車’。這種方法可以為流行病學研究確定新的化學候選物，以及調節自身免疫反應的新機制。此外，該平臺還可用于治療性抗炎藥物的篩選和設計。
研究人員通過整合IBD基因數據庫和環境保護署的大型數據庫ToxCast進行研究，其中包括消費者、工業和農產品的生化數據。他們確定了可以調節炎癥途徑的化學物質，然后使用一種新的斑馬魚IBD模型來測試這些化合物，并確定它們是改善、惡化還是不影響腸道炎癥。接下來，研究人員使用針對所研究化合物訓練的機器學習算法來識別ToxCast數據庫中可能促進炎癥的其他化學物質。在前20種候選藥物(其中11種用于農業)中，研究人員選擇進一步研究丙酰胺，這種藥物通常應用于運動場和水果和蔬菜作物以控制雜草。
在隨后的細胞培養、斑馬魚和小鼠研究中，研究人員證明丙酰胺會干擾芳基烴受體(AHR)，這是一種轉錄因子，Quintana在2008年首次報道了它與免疫調節有關。在這項研究中，研究人員發現AHR通過抑制第二種促炎癥途徑(NF-κB-C/ ebp β驅動反應)來維持腸道內穩態。C/EBPβ先前被證實與IBD基因相關，但這項研究概述了遺傳生物標志物導致腸道炎癥增加的具體機制。
圖2 TNBS誘導斑馬魚腸道炎癥
研究人員目前正致力于設計納米粒子和益生菌，以靶向他們已經識別的炎癥途徑。值得注意的是，美國食品和藥物管理局(fda)最近批準了一種治療銀屑病的外用藥膏tapinarof，它的作用是激活抗炎AHR通路，這增加了利用這一機制開發類似IBD藥物的可能性。AHR通路的激活也可能與其他自身免疫性疾病的治療有關，如多發性硬化和1型糖尿病，這些疾病是由促炎NF-κB-C/EBPβ反應驅動的類似免疫細胞(t細胞)介導的。
Quintana說:“我們發現的抗炎AHR途徑可以加強以改善疾病，并且，在未來的道路上，我們還可以研究其他方法來抑制促炎NF-κB-C/EBPβ反應?！薄半S著我們對可能導致疾病的環境因素了解得越來越多，我們可以制定州和國家層面的策略來限制接觸。在基本條件下測試時，一些化學物質似乎沒有毒性，但我們還不知道幾十年來長期低劑量接觸或在發展初期的影響。”
參考資料：
[1] Sanmarco, LM et al. “Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation” Nature DOI: 10.1038/s41586-022-05308-6
摘要：新的研究利用多個研究平臺系統地識別影響胃腸道炎癥的環境化學因子。
炎癥性腸病(IBD)是一種以慢性胃腸道炎癥為特征的疾病，在工業化國家日益普遍。雖然研究人員已經確定了大約200個與該病相關的基因標簽，但對影響IBD風險和嚴重程度的具體環境因素了解有限。來自布里格姆婦女醫院的研究人員進行了一項新的研究，該醫院是麻省總醫院布里格姆醫療系統的創始成員之一，利用多個研究平臺系統地識別影響胃腸道炎癥的環境化學劑。他們發表在《自然》雜志上的研究發現，確定了一種常見的除草劑丙酰胺，它可能會加劇小腸和大腸的炎癥。
圖1 影響IBD風險和嚴重程度的具體環境因素（圖源：[1]）
“眾所周知，環境因素在影響自身免疫和炎癥疾病方面和遺傳因素一樣重要，但我們缺乏一種方法或平臺來系統地確定化學候選物質對炎癥的影響，”通訊作者Francisco Quintana博士說，他是布里格姆安·羅姆尼神經疾病中心的研究員，他的實驗室之前研究了神經退行性變的環境決定因素?！拔覀兊姆椒ㄗ屛覀兡軌蜃R別出一種化學物質，它會破壞人體對炎癥的自然‘剎車’。這種方法可以為流行病學研究確定新的化學候選物，以及調節自身免疫反應的新機制。此外，該平臺還可用于治療性抗炎藥物的篩選和設計。
研究人員通過整合IBD基因數據庫和環境保護署的大型數據庫ToxCast進行研究，其中包括消費者、工業和農產品的生化數據。他們確定了可以調節炎癥途徑的化學物質，然后使用一種新的斑馬魚IBD模型來測試這些化合物，并確定它們是改善、惡化還是不影響腸道炎癥。接下來，研究人員使用針對所研究化合物訓練的機器學習算法來識別ToxCast數據庫中可能促進炎癥的其他化學物質。在前20種候選藥物(其中11種用于農業)中，研究人員選擇進一步研究丙酰胺，這種藥物通常應用于運動場和水果和蔬菜作物以控制雜草。
在隨后的細胞培養、斑馬魚和小鼠研究中，研究人員證明丙酰胺會干擾芳基烴受體(AHR)，這是一種轉錄因子，Quintana在2008年首次報道了它與免疫調節有關。在這項研究中，研究人員發現AHR通過抑制第二種促炎癥途徑(NF-κB-C/ ebp β驅動反應)來維持腸道內穩態。C/EBPβ先前被證實與IBD基因相關，但這項研究概述了遺傳生物標志物導致腸道炎癥增加的具體機制。
圖2 TNBS誘導斑馬魚腸道炎癥
研究人員目前正致力于設計納米粒子和益生菌，以靶向他們已經識別的炎癥途徑。值得注意的是，美國食品和藥物管理局(fda)最近批準了一種治療銀屑病的外用藥膏tapinarof，它的作用是激活抗炎AHR通路，這增加了利用這一機制開發類似IBD藥物的可能性。AHR通路的激活也可能與其他自身免疫性疾病的治療有關，如多發性硬化和1型糖尿病，這些疾病是由促炎NF-κB-C/EBPβ反應驅動的類似免疫細胞(t細胞)介導的。
Quintana說:“我們發現的抗炎AHR途徑可以加強以改善疾病，并且，在未來的道路上，我們還可以研究其他方法來抑制促炎NF-κB-C/EBPβ反應。”“隨著我們對可能導致疾病的環境因素了解得越來越多，我們可以制定州和國家層面的策略來限制接觸。在基本條件下測試時，一些化學物質似乎沒有毒性，但我們還不知道幾十年來長期低劑量接觸或在發展初期的影響?！?/div>
參考資料：
[1] Sanmarco, LM et al. “Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation” Nature DOI: 10.1038/s41586-022-05308-6
