人乳頭瘤病毒(HPV)可以感染皮膚角質形成細胞，導致各種類型的病變（如扁平疣和常見疣）。疣常見于HPV-2和HPV-4感染，多為局部存在的良性病變。然而，它們在各種遺傳性和獲得性T細胞免疫缺陷患者中可能持續存在并出現傳播。
部分患者感染HPV后可出現“大皮角”。這是一種由不同大小和形狀的角化物質形成的突起，通常既大又彌散。這種廣泛性嚴重過角化性皮膚乳頭狀瘤病被稱為“樹人綜合征”：(TMS) 。截至目前。僅有4例無相關性的TMS病例被報道，而其中3例均為a-乳頭狀瘤病毒（HPV-2）感染。
2021年7月1日，學術期刊《細胞》在線發表了法國巴黎大學Jean-Laurent Casanova和Vivien Béziat課題組名為“Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy”的合作研究。該研究對樹人綜合征患者及其親屬進行了觀察和分析，他們聚焦于該家系的CD28缺陷，發現遺傳性T細胞CD28缺陷僅輕微損害T細胞的發育和功能，但存在此遺傳缺陷的患者易感染HPV。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.06.004
人 CD28 是一種表達于 T 細胞表面的跨膜蛋白。研究人員分析了一名HPV-2感染引起的“樹人”患者以及其兩位因HPV-4感染引起嚴重皮膚疣親屬，他們發現， 這三名患者存在著純合CD28突變，這種CD28缺乏在一般人群中及其罕見。
常染色體隱性 CD28 缺陷的樹人綜合征患者
有趣的是，進一步研究發現，CD28對CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖和發育幾乎沒有影響。在三名患者外周血中，白細胞分布亞群及其功能皆正常或略低于正常，這表明，CD28對淋巴細胞亞群的發育可能僅具有輕微影響。
CD28 缺乏患者外周血單個核細胞聚類分析
研究人員構建了CD28缺陷的小鼠，該小鼠在病毒感染時進產生少量IgG抗體，且血清IgG1水平較低，但并無其它免疫缺陷的臨床表現。實驗表明，這些基因缺陷小鼠對鼠乳頭瘤病毒(MmuPV1)造成的皮膚感染易感，這也證實了在嚴重皮膚疣患者中CD28缺乏與HPV易感性之間的關聯。
cd28缺陷小鼠易受MmuPV1皮膚感染
那么，為何三位患者僅有一位呈現“樹人”表型，另外兩位僅呈現嚴重皮膚疣呢？研究人員在其他經診斷的樹人綜合征患者體內發現了HPV-2感染的證據，因此，他們推斷，HPV-2感染及CD28缺乏是造成樹人綜合征的共同原因。
樹人綜合征患者為HPV-2感染
研究人員進一步探討了樹人綜合征產生的機制。他們對患者皮膚病損標本進行了全基因組測序 (WGS)，研究結果顯示，樹人綜合征在局部表現為緩慢擴散、多灶性、良性上皮腫瘤，其基底及副基底表皮中E6和E7癌基因出現過表達，削弱了T細胞對HPV-2感染的角質形成細胞的清除作用。
表皮基底層過度表達HPV癌基因
總而言之，此研究表明，人類 CD28 依賴性 T 細胞反應對于保護性免疫而言在很大程度上是多余的，但此類人群易受多種病原體的侵害，同時也對HPV易感。當CD28缺乏患者受到HPV-2感染時，可導致樹人綜合征。
