摘要：通過一項(xiàng)大規(guī)模的外顯子組測序關(guān)聯(lián)研究，研究人員開始將MAP3K15作為糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)。
阿斯利康公司和墨爾本大學(xué)的研究人員對英國生物樣本庫（UK Biobank）中的41.2萬人開展分析，發(fā)現(xiàn)MAP3K15非同義變異的隱性攜帶者患糖尿病的可能性降低了30%，糖化血紅蛋白水平也降低了。他們在另外兩個數(shù)據(jù)集中重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究成果于11月16日發(fā)表在《Science Advances》雜志上。
預(yù)計(jì)到2045年，全球?qū)?億人患上糖尿病。研究人員認(rèn)為，他們的結(jié)果表明，MAP3K15也許代表了糖尿病的治療靶點(diǎn)，值得在人類身上進(jìn)一步探索。
圖1 研究人員開始將MAP3K15作為糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)（圖源：[1]）
研究人員將他們的分析重點(diǎn)放在英國生物樣本庫中那些自我報告患有糖尿病的個體身上。他們研究了18,000多個基因及其表型之間的關(guān)聯(lián)，包括歐洲血統(tǒng)分析和泛血統(tǒng)分析。
在歐洲血統(tǒng)分析中，四個蛋白編碼基因與至少一種糖尿病表型相關(guān)，其中三個之前已有報道。第四個基因MAP3K15的隱性蛋白截短變異與糖尿病形成的可能性降低顯著相關(guān)。此外，這些MAP3K15變異的攜帶者也有著較低的HbA1c水平和非空腹血糖水平。在泛血統(tǒng)分析中，這些MAP3K15變異對糖尿病同樣具有保護(hù)作用。
圖2 英國生物樣本庫（UKB）中歐洲血統(tǒng)糖尿病患者與相關(guān)特征的遺傳關(guān)聯(lián)。（圖源：[1]）
之后，研究人員還采用墨西哥城前瞻性研究和芬蘭基因組研究（FinnGen）的數(shù)據(jù)來重復(fù)他們的分析。他們注意到MAP3K15變異對這兩個群體的影響有一些細(xì)微差別。
例如，墨西哥或拉丁美洲的個體若攜帶SLC16A11基因變異，則MAP3K15變異對個體沒有保護(hù)作用。換言之，靶向MAP3K15的治療方法可能對攜帶SLC16A11變異的個體效果不佳。此外，研究人員還注意到，MAP3K15的蛋白截短變異Arg1122* 在芬蘭人中更常見。他們指出，這個變異對1型和2型糖尿病都提供了顯著的保護(hù)。
在表型組分析中，研究人員檢查了MAP3K15是否與其他糖尿病或代謝綜合征的性狀（如肥胖和膽固醇水平）相關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，MAP3K15變異的影響?yīng)毩⒂贐MI，只與葡萄糖的降低有關(guān)，而與其他代謝物無關(guān)。他們還指出，MAP3K15不僅在腎上腺中表達(dá)，而且在胰腺等器官中表達(dá)。
圖3 MAP3K15的組織表達(dá)譜（圖源：[1]）
研究人員表示，他們的結(jié)果表明MAP3K15可能是治療糖尿病的一個靶點(diǎn)。他們還指出，英國生物樣本庫中大約有 0.6% 的男性缺乏功能性的 MAP3K15，但沒有任何明顯問題，而且一項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，MAP3K15變異與不良臨床表型之間沒有關(guān)聯(lián)，支持其作為治療靶點(diǎn)。
參考資料：
[1] Human genetics uncovers MAP3K15 as an obesity-independent therapeutic target for diabetes
摘要：通過一項(xiàng)大規(guī)模的外顯子組測序關(guān)聯(lián)研究，研究人員開始將MAP3K15作為糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)。
阿斯利康公司和墨爾本大學(xué)的研究人員對英國生物樣本庫（UK Biobank）中的41.2萬人開展分析，發(fā)現(xiàn)MAP3K15非同義變異的隱性攜帶者患糖尿病的可能性降低了30%，糖化血紅蛋白水平也降低了。他們在另外兩個數(shù)據(jù)集中重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究成果于11月16日發(fā)表在《Science Advances》雜志上。
預(yù)計(jì)到2045年，全球?qū)?億人患上糖尿病。研究人員認(rèn)為，他們的結(jié)果表明，MAP3K15也許代表了糖尿病的治療靶點(diǎn)，值得在人類身上進(jìn)一步探索。
圖1 研究人員開始將MAP3K15作為糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)（圖源：[1]）
研究人員將他們的分析重點(diǎn)放在英國生物樣本庫中那些自我報告患有糖尿病的個體身上。他們研究了18,000多個基因及其表型之間的關(guān)聯(lián)，包括歐洲血統(tǒng)分析和泛血統(tǒng)分析。
在歐洲血統(tǒng)分析中，四個蛋白編碼基因與至少一種糖尿病表型相關(guān)，其中三個之前已有報道。第四個基因MAP3K15的隱性蛋白截短變異與糖尿病形成的可能性降低顯著相關(guān)。此外，這些MAP3K15變異的攜帶者也有著較低的HbA1c水平和非空腹血糖水平。在泛血統(tǒng)分析中，這些MAP3K15變異對糖尿病同樣具有保護(hù)作用。
圖2 英國生物樣本庫（UKB）中歐洲血統(tǒng)糖尿病患者與相關(guān)特征的遺傳關(guān)聯(lián)。（圖源：[1]）
之后，研究人員還采用墨西哥城前瞻性研究和芬蘭基因組研究（FinnGen）的數(shù)據(jù)來重復(fù)他們的分析。他們注意到MAP3K15變異對這兩個群體的影響有一些細(xì)微差別。
例如，墨西哥或拉丁美洲的個體若攜帶SLC16A11基因變異，則MAP3K15變異對個體沒有保護(hù)作用。換言之，靶向MAP3K15的治療方法可能對攜帶SLC16A11變異的個體效果不佳。此外，研究人員還注意到，MAP3K15的蛋白截短變異Arg1122* 在芬蘭人中更常見。他們指出，這個變異對1型和2型糖尿病都提供了顯著的保護(hù)。
在表型組分析中，研究人員檢查了MAP3K15是否與其他糖尿病或代謝綜合征的性狀（如肥胖和膽固醇水平）相關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，MAP3K15變異的影響?yīng)毩⒂贐MI，只與葡萄糖的降低有關(guān)，而與其他代謝物無關(guān)。他們還指出，MAP3K15不僅在腎上腺中表達(dá)，而且在胰腺等器官中表達(dá)。
圖3 MAP3K15的組織表達(dá)譜（圖源：[1]）
研究人員表示，他們的結(jié)果表明MAP3K15可能是治療糖尿病的一個靶點(diǎn)。他們還指出，英國生物樣本庫中大約有 0.6% 的男性缺乏功能性的 MAP3K15，但沒有任何明顯問題，而且一項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，MAP3K15變異與不良臨床表型之間沒有關(guān)聯(lián)，支持其作為治療靶點(diǎn)。
參考資料：
[1] Human genetics uncovers MAP3K15 as an obesity-independent therapeutic target for diabetes
