摘要：根據(jù)一項(xiàng)新的研究，研究人員設(shè)計(jì)了抗癌納米顆粒，可以同時(shí)傳遞化療藥物和一種新的免疫療法。
新的免疫治療方法使研究人員發(fā)現(xiàn)的與免疫抑制有關(guān)的基因沉默。當(dāng)與現(xiàn)有的化療藥物結(jié)合并包裝成微小的納米顆粒時(shí)，這種療法縮小了結(jié)腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。
“我們的研究有兩個(gè)創(chuàng)新的方面:發(fā)現(xiàn)了一種新的治療靶點(diǎn)和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性傳遞中非常有效，”皮特藥學(xué)院藥學(xué)教授、UPMC希爾曼癌癥中心研究員、高級(jí)作者Song Li說(shuō)。“我對(duì)這項(xiàng)研究感到興奮，因?yàn)樗哂懈叨鹊霓D(zhuǎn)譯性。我們還不知道我們的方法是否對(duì)患者有效，但我們的研究結(jié)果表明，有很大的潛力。”
化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這個(gè)過(guò)程涉及到一種叫做磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質(zhì)，這種脂質(zhì)通常存在于腫瘤細(xì)胞膜的內(nèi)層，但在化療藥物的作用下會(huì)遷移到細(xì)胞表面。在表面上，PS起到免疫抑制劑的作用，保護(hù)剩余的癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的傷害。
皮特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，化療藥物氟尿嘧啶和奧鉑(FuOXP)的治療導(dǎo)致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制細(xì)胞膜上PS分布的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)表明，阻斷Xkr8可以阻止癌細(xì)胞將PS分流到細(xì)胞表面，從而允許免疫細(xì)胞清除化療后殘留的癌細(xì)胞。
在最近發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上的一項(xiàng)獨(dú)立研究中，皮特大學(xué)免疫學(xué)助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點(diǎn)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖1 科學(xué)家將Xkr8確定為一種新的治療靶點(diǎn)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖源：[1]）
這一團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種被稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以停止特定蛋白質(zhì)的生產(chǎn)——在本例中是Xkr8。將siRNA和FuOXP打包成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。
納米顆粒通常太大，無(wú)法穿過(guò)健康組織中完整的血管，但它們可以到達(dá)癌細(xì)胞，因?yàn)槟[瘤有時(shí)血管發(fā)育不良，有小孔，允許它們通過(guò)。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因?yàn)樵S多人類腫瘤沒(méi)有足夠大的孔讓納米顆粒通過(guò)。
“就像渡船載著人們從河的一邊到另一邊，我們想開(kāi)發(fā)一種機(jī)制，讓納米顆粒不依賴于孔穿過(guò)完整的血管，”Li說(shuō)。
圖2 不同化療藥物對(duì)Xkr8的誘導(dǎo)作用（圖源：[1]）
為了開(kāi)發(fā)這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過(guò)與腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞上常見(jiàn)的細(xì)胞受體結(jié)合，延長(zhǎng)它們?cè)谘髦械耐Ａ魰r(shí)間，幫助納米顆粒靶向腫瘤，避開(kāi)健康組織。
圖3 PMBOP聚合物的合成方案（圖源：[1]）
當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，大約10%的納米顆粒會(huì)到達(dá)小鼠的腫瘤，這比大多數(shù)其他納米載體平臺(tái)都有顯著改進(jìn)。此前一項(xiàng)對(duì)已發(fā)表研究的分析發(fā)現(xiàn)，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達(dá)到了目標(biāo)。
與單獨(dú)含有化學(xué)藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細(xì)胞表面的遷移。
接下來(lái)，研究人員在結(jié)腸癌和胰腺癌小鼠模型中測(cè)試了他們的平臺(tái)。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動(dòng)物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動(dòng)物具有更好的腫瘤微環(huán)境，有更多的抗癌T細(xì)胞和較少的免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
結(jié)果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。
圖4 PMBOP-CP NPs 214針對(duì)不同腫瘤模型的體內(nèi)腫瘤靶向效率比較（圖源：[1]）
Li表示，該研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種名為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法結(jié)合的潛力。PD-1等免疫檢查點(diǎn)就像免疫系統(tǒng)的剎車，但檢查點(diǎn)抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥。
研究人員發(fā)現(xiàn)，含siRNA或不含siRNA的FuOXP納米顆粒增加了PD-1的表達(dá)。但當(dāng)他們加入PD-1抑制劑藥物時(shí)，這種聯(lián)合療法在小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)和存活方面有顯著改善。
他們的目標(biāo)是將他們的新療法轉(zhuǎn)化為臨床，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在通過(guò)更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步評(píng)估潛在的副作用。
參考資料：
[1] Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy
摘要：根據(jù)一項(xiàng)新的研究，研究人員設(shè)計(jì)了抗癌納米顆粒，可以同時(shí)傳遞化療藥物和一種新的免疫療法。
新的免疫治療方法使研究人員發(fā)現(xiàn)的與免疫抑制有關(guān)的基因沉默。當(dāng)與現(xiàn)有的化療藥物結(jié)合并包裝成微小的納米顆粒時(shí)，這種療法縮小了結(jié)腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。
“我們的研究有兩個(gè)創(chuàng)新的方面:發(fā)現(xiàn)了一種新的治療靶點(diǎn)和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性傳遞中非常有效，”皮特藥學(xué)院藥學(xué)教授、UPMC希爾曼癌癥中心研究員、高級(jí)作者Song Li說(shuō)。“我對(duì)這項(xiàng)研究感到興奮，因?yàn)樗哂懈叨鹊霓D(zhuǎn)譯性。我們還不知道我們的方法是否對(duì)患者有效，但我們的研究結(jié)果表明，有很大的潛力。”
化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細(xì)胞會(huì)持續(xù)存在并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這個(gè)過(guò)程涉及到一種叫做磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質(zhì)，這種脂質(zhì)通常存在于腫瘤細(xì)胞膜的內(nèi)層，但在化療藥物的作用下會(huì)遷移到細(xì)胞表面。在表面上，PS起到免疫抑制劑的作用，保護(hù)剩余的癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的傷害。
皮特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，化療藥物氟尿嘧啶和奧鉑(FuOXP)的治療導(dǎo)致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制細(xì)胞膜上PS分布的蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)表明，阻斷Xkr8可以阻止癌細(xì)胞將PS分流到細(xì)胞表面，從而允許免疫細(xì)胞清除化療后殘留的癌細(xì)胞。
在最近發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上的一項(xiàng)獨(dú)立研究中，皮特大學(xué)免疫學(xué)助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點(diǎn)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖1 科學(xué)家將Xkr8確定為一種新的治療靶點(diǎn)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖源：[1]）
這一團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種被稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以停止特定蛋白質(zhì)的生產(chǎn)——在本例中是Xkr8。將siRNA和FuOXP打包成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。
納米顆粒通常太大，無(wú)法穿過(guò)健康組織中完整的血管，但它們可以到達(dá)癌細(xì)胞，因?yàn)槟[瘤有時(shí)血管發(fā)育不良，有小孔，允許它們通過(guò)。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因?yàn)樵S多人類腫瘤沒(méi)有足夠大的孔讓納米顆粒通過(guò)。
“就像渡船載著人們從河的一邊到另一邊，我們想開(kāi)發(fā)一種機(jī)制，讓納米顆粒不依賴于孔穿過(guò)完整的血管，”Li說(shuō)。
圖2 不同化療藥物對(duì)Xkr8的誘導(dǎo)作用（圖源：[1]）
為了開(kāi)發(fā)這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過(guò)與腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞上常見(jiàn)的細(xì)胞受體結(jié)合，延長(zhǎng)它們?cè)谘髦械耐Ａ魰r(shí)間，幫助納米顆粒靶向腫瘤，避開(kāi)健康組織。
圖3 PMBOP聚合物的合成方案（圖源：[1]）
當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，大約10%的納米顆粒會(huì)到達(dá)小鼠的腫瘤，這比大多數(shù)其他納米載體平臺(tái)都有顯著改進(jìn)。此前一項(xiàng)對(duì)已發(fā)表研究的分析發(fā)現(xiàn)，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達(dá)到了目標(biāo)。
與單獨(dú)含有化學(xué)藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細(xì)胞表面的遷移。
接下來(lái)，研究人員在結(jié)腸癌和胰腺癌小鼠模型中測(cè)試了他們的平臺(tái)。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動(dòng)物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動(dòng)物具有更好的腫瘤微環(huán)境，有更多的抗癌T細(xì)胞和較少的免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
結(jié)果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。
圖4 PMBOP-CP NPs 214針對(duì)不同腫瘤模型的體內(nèi)腫瘤靶向效率比較（圖源：[1]）
Li表示，該研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種名為檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法結(jié)合的潛力。PD-1等免疫檢查點(diǎn)就像免疫系統(tǒng)的剎車，但檢查點(diǎn)抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥。
研究人員發(fā)現(xiàn)，含siRNA或不含siRNA的FuOXP納米顆粒增加了PD-1的表達(dá)。但當(dāng)他們加入PD-1抑制劑藥物時(shí)，這種聯(lián)合療法在小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)和存活方面有顯著改善。
他們的目標(biāo)是將他們的新療法轉(zhuǎn)化為臨床，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在通過(guò)更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步評(píng)估潛在的副作用。
參考資料：
[1] Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy
