摘要：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化，并經(jīng)歷一種被稱為衰老的晚年應(yīng)激過(guò)程。這些神經(jīng)元失去功能活動(dòng)，代謝受損，大腦炎癥增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。
盡管經(jīng)過(guò)了幾十年的研究，阿爾茨海默病仍然是一種使人衰弱并最終致命的癡呆，沒(méi)有有效的治療方案。超過(guò)95%的阿爾茨海默病病例病因不明。現(xiàn)在，索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出退化，并經(jīng)歷一種被稱為衰老的晚年壓力過(guò)程。這些神經(jīng)元失去功能活動(dòng)，代謝受損，大腦炎癥增加。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。研究結(jié)果于2022年12月1日發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志上。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出退化（圖源：[1]）
“我們的研究清楚地表明，這些非復(fù)制細(xì)胞正在經(jīng)歷衰老的惡化過(guò)程，這與神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病直接相關(guān)，”共同通訊作者、索爾克研究所主席Rusty Gage教授說(shuō)。
隨著細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)，它們會(huì)發(fā)生細(xì)胞衰老，從而導(dǎo)致組織功能障礙和與年齡相關(guān)的疾病。衰老也被認(rèn)為在細(xì)胞應(yīng)激、分子損傷和癌癥啟動(dòng)中發(fā)揮作用。然而，科學(xué)家此前認(rèn)為衰老主要發(fā)生在分裂的細(xì)胞中，而不是神經(jīng)元中。人們對(duì)衰老的人類神經(jīng)元的類似衰老的狀態(tài)知之甚少。
在這項(xiàng)研究中，Gage和他的團(tuán)隊(duì)從阿爾茨海默病患者身上提取了皮膚樣本，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們測(cè)試了這些神經(jīng)元，看它們是否會(huì)衰老，并檢查了這一過(guò)程中涉及的機(jī)制。他們還研究了20名阿爾茨海默病患者死后大腦的衰老標(biāo)記和基因表達(dá)，并對(duì)健康對(duì)照組進(jìn)行了匹配。這使得研究小組確認(rèn)，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果在實(shí)際的人類腦組織中也是成立的。
Gage研究小組發(fā)現(xiàn)，衰老神經(jīng)元是阿爾茨海默病中觀察到的晚期大腦炎癥的來(lái)源。隨著神經(jīng)元的退化，它們會(huì)釋放炎癥因子，引發(fā)一連串的大腦炎癥，導(dǎo)致其他腦細(xì)胞失控。此外，與癌癥相關(guān)的KRAS基因可以激活衰老反應(yīng)。
“科學(xué)家通常不會(huì)在人類腦組織中驗(yàn)證他們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。我們的發(fā)現(xiàn)在兩種情況下都是一致的，這一事實(shí)支持了我們的結(jié)果，即這些衰老神經(jīng)元確實(shí)具有強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)，對(duì)大腦有顯著影響。”
作者指出，在衰老的大腦中，即使是少量的衰老神經(jīng)元，也可能對(duì)大腦功能產(chǎn)生重大影響。這是因?yàn)橐粋€(gè)神經(jīng)元可以與其他神經(jīng)元進(jìn)行1000多個(gè)連接，影響大腦的通信系統(tǒng)。
圖2 阿爾茨海默病衰老神經(jīng)元有絲分裂后與相應(yīng)的疾病后果 （圖源：[1]）
除了這些發(fā)現(xiàn)，作者還在培養(yǎng)皿中對(duì)患者的神經(jīng)元進(jìn)行治療(達(dá)沙替尼+槲皮素的雞尾酒)。這兩種藥物都用于清除骨關(guān)節(jié)炎等疾病患者體內(nèi)的衰老細(xì)胞，因此作者想看看它們是否對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的衰老細(xì)胞也有效。他們發(fā)現(xiàn)，雞尾酒藥物將衰老神經(jīng)元的數(shù)量減少到正常水平。因此，針對(duì)衰老細(xì)胞可能是減緩阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變的有效方法。
研究人員說(shuō)，重要的是要注意，在這項(xiàng)研究中測(cè)試的治療雞尾酒不能正常進(jìn)入大腦。然而，有一些已知的藥物可以通過(guò)血腦屏障，其作用方式可能與之類似，可能在未來(lái)被用作一種治療選擇。
關(guān)于衰老神經(jīng)元如何導(dǎo)致阿爾茨海默癥，以及從大腦中移除這些神經(jīng)元的后果，還需要進(jìn)行更多的研究。在未來(lái)，作者計(jì)劃測(cè)試一些可以進(jìn)入大腦的藥物，看看它們是如何影響衰老神經(jīng)元的。他們還將探索衰老的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，看看大腦的某些區(qū)域是否比其他區(qū)域更容易出現(xiàn)這種退化。
參考資料：
[1] Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Ravi K. Agarwal, Lukas Karbacher, Johannes C.M. Schlachetzki, Lena Boehnke, Dina Zangwill, Doug Galasko, Christopher K. Glass, Jerome Mertens, Fred H. Gage. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (12): 1637 DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010.
摘要：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元出現(xiàn)退化，并經(jīng)歷一種被稱為衰老的晚年應(yīng)激過(guò)程。這些神經(jīng)元失去功能活動(dòng)，代謝受損，大腦炎癥增加。研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。
盡管經(jīng)過(guò)了幾十年的研究，阿爾茨海默病仍然是一種使人衰弱并最終致命的癡呆，沒(méi)有有效的治療方案。超過(guò)95%的阿爾茨海默病病例病因不明。現(xiàn)在，索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出退化，并經(jīng)歷一種被稱為衰老的晚年壓力過(guò)程。這些神經(jīng)元失去功能活動(dòng)，代謝受損，大腦炎癥增加。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，針對(duì)惡化的神經(jīng)元進(jìn)行治療可能是預(yù)防或治療阿爾茨海默病的有效策略。研究結(jié)果于2022年12月1日發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志上。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出退化（圖源：[1]）
“我們的研究清楚地表明，這些非復(fù)制細(xì)胞正在經(jīng)歷衰老的惡化過(guò)程，這與神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病直接相關(guān)，”共同通訊作者、索爾克研究所主席Rusty Gage教授說(shuō)。
隨著細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)，它們會(huì)發(fā)生細(xì)胞衰老，從而導(dǎo)致組織功能障礙和與年齡相關(guān)的疾病。衰老也被認(rèn)為在細(xì)胞應(yīng)激、分子損傷和癌癥啟動(dòng)中發(fā)揮作用。然而，科學(xué)家此前認(rèn)為衰老主要發(fā)生在分裂的細(xì)胞中，而不是神經(jīng)元中。人們對(duì)衰老的人類神經(jīng)元的類似衰老的狀態(tài)知之甚少。
在這項(xiàng)研究中，Gage和他的團(tuán)隊(duì)從阿爾茨海默病患者身上提取了皮膚樣本，并在實(shí)驗(yàn)室中將這些細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。他們測(cè)試了這些神經(jīng)元，看它們是否會(huì)衰老，并檢查了這一過(guò)程中涉及的機(jī)制。他們還研究了20名阿爾茨海默病患者死后大腦的衰老標(biāo)記和基因表達(dá)，并對(duì)健康對(duì)照組進(jìn)行了匹配。這使得研究小組確認(rèn)，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果在實(shí)際的人類腦組織中也是成立的。
Gage研究小組發(fā)現(xiàn)，衰老神經(jīng)元是阿爾茨海默病中觀察到的晚期大腦炎癥的來(lái)源。隨著神經(jīng)元的退化，它們會(huì)釋放炎癥因子，引發(fā)一連串的大腦炎癥，導(dǎo)致其他腦細(xì)胞失控。此外，與癌癥相關(guān)的KRAS基因可以激活衰老反應(yīng)。
“科學(xué)家通常不會(huì)在人類腦組織中驗(yàn)證他們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。我們的發(fā)現(xiàn)在兩種情況下都是一致的，這一事實(shí)支持了我們的結(jié)果，即這些衰老神經(jīng)元確實(shí)具有強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)，對(duì)大腦有顯著影響。”
作者指出，在衰老的大腦中，即使是少量的衰老神經(jīng)元，也可能對(duì)大腦功能產(chǎn)生重大影響。這是因?yàn)橐粋€(gè)神經(jīng)元可以與其他神經(jīng)元進(jìn)行1000多個(gè)連接，影響大腦的通信系統(tǒng)。
圖2 阿爾茨海默病衰老神經(jīng)元有絲分裂后與相應(yīng)的疾病后果 （圖源：[1]）
除了這些發(fā)現(xiàn)，作者還在培養(yǎng)皿中對(duì)患者的神經(jīng)元進(jìn)行治療(達(dá)沙替尼+槲皮素的雞尾酒)。這兩種藥物都用于清除骨關(guān)節(jié)炎等疾病患者體內(nèi)的衰老細(xì)胞，因此作者想看看它們是否對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的衰老細(xì)胞也有效。他們發(fā)現(xiàn)，雞尾酒藥物將衰老神經(jīng)元的數(shù)量減少到正常水平。因此，針對(duì)衰老細(xì)胞可能是減緩阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變的有效方法。
研究人員說(shuō)，重要的是要注意，在這項(xiàng)研究中測(cè)試的治療雞尾酒不能正常進(jìn)入大腦。然而，有一些已知的藥物可以通過(guò)血腦屏障，其作用方式可能與之類似，可能在未來(lái)被用作一種治療選擇。
關(guān)于衰老神經(jīng)元如何導(dǎo)致阿爾茨海默癥，以及從大腦中移除這些神經(jīng)元的后果，還需要進(jìn)行更多的研究。在未來(lái)，作者計(jì)劃測(cè)試一些可以進(jìn)入大腦的藥物，看看它們是如何影響衰老神經(jīng)元的。他們還將探索衰老的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，看看大腦的某些區(qū)域是否比其他區(qū)域更容易出現(xiàn)這種退化。
參考資料：
[1] Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Ravi K. Agarwal, Lukas Karbacher, Johannes C.M. Schlachetzki, Lena Boehnke, Dina Zangwill, Doug Galasko, Christopher K. Glass, Jerome Mertens, Fred H. Gage. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (12): 1637 DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010.
