摘要：中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟其偉教授領(lǐng)導(dǎo)的一項研究表明，節(jié)食后乳酸菌及其代謝物的增加增強了小鼠的腸道脂質(zhì)吸收，導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖。研究還表明，這種影響可以通過高蛋白飲食或抑制腸道生長的特定抗生素來預(yù)防乳酸菌．
2022年12月1日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism正式發(fā)表了題為“High-protein diet prevents fat mass increase after dieting by counteracting Lactobacillus-enhanced lipid absorption”的研究論文。該研究通過十種不同節(jié)食模型，發(fā)現(xiàn)節(jié)食終止后都會導(dǎo)致體脂快速積累和肥胖；該過程中腸道乳酸桿菌及其代謝物快速增多并促進腸道脂質(zhì)吸收是導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖的關(guān)鍵原因；通過高蛋白飲食干預(yù)或特定抗生素處理可有效緩解節(jié)食終止后的體脂增長和肥胖。Nature Metabolism同期以A high-protein diet prevents weight regain為題刊發(fā)了專評(https://doi.org/10.1038/s42255-022-00699-2)。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)腸道乳酸桿菌及其代謝物快速增多并促進腸道脂質(zhì)吸收是導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖的關(guān)鍵原因（圖源：[1]）
“飲食限制(Dietary restriction, DR)，也常被稱為節(jié)食(Dieting)，是一種常見的通過限制飲食來控制體重、減少體脂的飲食干預(yù)方式。無論胖瘦、青少年還是中老年，不同社會階層的人都有很大比例在通過節(jié)食控制體重或者減肥，并且擁有正常體重的人群節(jié)食的比例也越來越高。然而，許多研究表明節(jié)食人群較少能夠很好地維持減去的體重，往往會面臨體重體脂快速反彈的問題。深入理解節(jié)食后體重體脂反彈的關(guān)鍵機制，找到相應(yīng)的干預(yù)策略至關(guān)重要。另外，影響機體能量穩(wěn)態(tài)的環(huán)境和遺傳因素都可能導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。但環(huán)境因素中導(dǎo)致肥胖的因素還需要進一步的研究。
為了研究節(jié)食后體重體脂反彈的機制，該研究首先設(shè)計了多達10種不同類型的小鼠飲食限制模式，包括連續(xù)3天每天均等或梯度遞增或遞減共計少吃2天或1天的食物量，連續(xù)2天每天減半食物量，連續(xù)6天、12天或24天每天攝入2/3的食物量，以及連續(xù)30天的隔天禁食。研究發(fā)現(xiàn)所有這些飲食限制，都可以顯著降低體內(nèi)脂肪含量。然而令人意想不到的是，一旦恢復(fù)自由飲食，小鼠的體脂含量快速增加，并可達到最初體脂含量的約兩倍，同時伴隨褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。進一步的研究發(fā)現(xiàn)節(jié)食后的攝食量增加，但控制節(jié)食后攝食量至正常飲食水平后仍然出現(xiàn)體脂快速增長至近兩倍的現(xiàn)象，說明節(jié)食后的攝食量增加并不是節(jié)食后肥胖的主要原因。深入的研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食終止后腸道脂質(zhì)吸收顯著增強，同時脂肪組織脂質(zhì)合成代謝增加以及總的脂質(zhì)氧化減弱，這些變化會導(dǎo)致飲食限制后的體脂含量快速積累。
圖2 重新進行高蛋白飲食可以有效抑制因節(jié)食引起的脂肪物質(zhì)流失 （圖源：[1]）
為了尋找有效的營養(yǎng)干預(yù)策略，研究人員進行了血液的非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)差異代謝物主要集中在蛋白的消化和吸收、氨基酸代謝和氨基酸合成相關(guān)通路。因此，在飲食限制后，研究人員給小鼠提供了正常蛋白、高蛋白、低蛋白飲食以及在正常蛋白基礎(chǔ)上額外添加必須氨基酸的飲食。結(jié)果顯示高蛋白飲食可有效抑制飲食限制后體脂含量的快速增加，甚至維持了飲食限制的體脂減少效果，同時避免了褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。同時，這種效果對于雌性和雄性小鼠都是有效的。由于高蛋白飲食會導(dǎo)致攝食量減少，為了排除攝食量減少的影響，研究人員使用正常蛋白飼料或高脂飼料的等能量配對飲食實驗揭示了是食物組分而非卡路里攝入量，是高蛋白飲食緩解飲食限制后體脂含量增加的主要原因。進一步的研究發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食抑制了飲食限制后腸道和血液膽汁酸水平的增加、削弱了腸道脂質(zhì)吸收、減少了白色脂肪組織的合成代謝并且增加了總的脂質(zhì)氧化。
飲食是決定腸道菌群生態(tài)的關(guān)鍵因素，而腸道菌群可以影響腸道的脂質(zhì)吸收以及脂肪組織的脂質(zhì)代謝。為進一步研究飲食限制后體脂反彈以及高蛋白飲食抵抗體脂反彈的機制，研究人員進行了盲腸菌群的16S rDNA測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食限制后小鼠的腸道菌群組成發(fā)生了顯著改變，其中的乳酸桿菌比例從節(jié)食前的不足5%快速增長至約50%，高蛋白飲食可顯著抑制乳酸桿菌比例的增加。研究人員接著從小鼠盲腸內(nèi)容物中分離、鑒定了一種乳酸桿菌，并命名為Lam-1，同時驗證了飲食限制后Lam-1豐度極顯著增加，而高蛋白飲食小鼠的Lam-1比例顯著降低。使用對Lam-1高度敏感的抗生素處理小鼠可顯著抑制Lam-1的生長，進而減弱飲食限制后的腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝入，并最終減少體脂積累。更進一步地，通過無菌(Germ-free, GF)小鼠、悉生(Gnotobiotic, GB)小鼠以及正常飼養(yǎng)的無特定病原體(Specific-pathogen Free, SPF)小鼠的實驗表明，補充乳酸桿菌Lam-1或者其產(chǎn)生的代謝物可顯著增強腸道的脂質(zhì)吸收以及白色脂肪組織的脂肪酸攝入，進而導(dǎo)致脂肪的積累。
圖3 節(jié)食終止后出現(xiàn)肥胖的機理及相應(yīng)的干預(yù)策略。節(jié)食會導(dǎo)致腸道中一種乳酸桿菌(Lam-1)豐度大幅增加，并進一步影響相應(yīng)代謝物的水平，從而增強了腸道脂質(zhì)吸收，并進一步導(dǎo)致白色脂肪的脂肪酸攝入增強，最終導(dǎo)致肥胖。高蛋白飲食和特定抗生素干預(yù)可以有效抑制該過程。 （圖源：[1]）
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)多種類型的節(jié)食終止后都會導(dǎo)致脂肪的快速積累和肥胖，揭示了體重反彈過程中腸道乳酸桿菌及其代謝物的增加會促進腸道脂質(zhì)吸收和脂肪積累，而飲食限制后的高蛋白飲食或特定抗生素處理可以抑制乳酸桿菌的生長進而抑制腸道脂質(zhì)吸收和脂肪積累。該研究顯示飲食限制后恢復(fù)自由飲食會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，也為肥胖研究提供了除高脂高糖飲食之外的全新的系列動物模型。同時，該研究也指出，通過高蛋白飲食或抗生素靶向腸道乳酸桿菌從而抑制腸道脂質(zhì)吸收，是預(yù)防節(jié)食后肥胖的有效策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后鐘武令為該論文第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。上海市第六人民醫(yī)院劉珅教授，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊晟研究員，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員，上海市第一人民醫(yī)院張芳教授，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院郭非凡教授也參與了這項研究工作。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點研究項目、上海領(lǐng)軍人才項目、中國博士后科學(xué)基金和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s42255-022-00687-6
摘要：中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟其偉教授領(lǐng)導(dǎo)的一項研究表明，節(jié)食后乳酸菌及其代謝物的增加增強了小鼠的腸道脂質(zhì)吸收，導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖。研究還表明，這種影響可以通過高蛋白飲食或抑制腸道生長的特定抗生素來預(yù)防乳酸菌．
2022年12月1日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism正式發(fā)表了題為“High-protein diet prevents fat mass increase after dieting by counteracting Lactobacillus-enhanced lipid absorption”的研究論文。該研究通過十種不同節(jié)食模型，發(fā)現(xiàn)節(jié)食終止后都會導(dǎo)致體脂快速積累和肥胖；該過程中腸道乳酸桿菌及其代謝物快速增多并促進腸道脂質(zhì)吸收是導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖的關(guān)鍵原因；通過高蛋白飲食干預(yù)或特定抗生素處理可有效緩解節(jié)食終止后的體脂增長和肥胖。Nature Metabolism同期以A high-protein diet prevents weight regain為題刊發(fā)了專評(https://doi.org/10.1038/s42255-022-00699-2)。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)腸道乳酸桿菌及其代謝物快速增多并促進腸道脂質(zhì)吸收是導(dǎo)致脂肪快速積累和肥胖的關(guān)鍵原因（圖源：[1]）
“飲食限制(Dietary restriction, DR)，也常被稱為節(jié)食(Dieting)，是一種常見的通過限制飲食來控制體重、減少體脂的飲食干預(yù)方式。無論胖瘦、青少年還是中老年，不同社會階層的人都有很大比例在通過節(jié)食控制體重或者減肥，并且擁有正常體重的人群節(jié)食的比例也越來越高。然而，許多研究表明節(jié)食人群較少能夠很好地維持減去的體重，往往會面臨體重體脂快速反彈的問題。深入理解節(jié)食后體重體脂反彈的關(guān)鍵機制，找到相應(yīng)的干預(yù)策略至關(guān)重要。另外，影響機體能量穩(wěn)態(tài)的環(huán)境和遺傳因素都可能導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。但環(huán)境因素中導(dǎo)致肥胖的因素還需要進一步的研究。
為了研究節(jié)食后體重體脂反彈的機制，該研究首先設(shè)計了多達10種不同類型的小鼠飲食限制模式，包括連續(xù)3天每天均等或梯度遞增或遞減共計少吃2天或1天的食物量，連續(xù)2天每天減半食物量，連續(xù)6天、12天或24天每天攝入2/3的食物量，以及連續(xù)30天的隔天禁食。研究發(fā)現(xiàn)所有這些飲食限制，都可以顯著降低體內(nèi)脂肪含量。然而令人意想不到的是，一旦恢復(fù)自由飲食，小鼠的體脂含量快速增加，并可達到最初體脂含量的約兩倍，同時伴隨褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。進一步的研究發(fā)現(xiàn)節(jié)食后的攝食量增加，但控制節(jié)食后攝食量至正常飲食水平后仍然出現(xiàn)體脂快速增長至近兩倍的現(xiàn)象，說明節(jié)食后的攝食量增加并不是節(jié)食后肥胖的主要原因。深入的研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食終止后腸道脂質(zhì)吸收顯著增強，同時脂肪組織脂質(zhì)合成代謝增加以及總的脂質(zhì)氧化減弱，這些變化會導(dǎo)致飲食限制后的體脂含量快速積累。
圖2 重新進行高蛋白飲食可以有效抑制因節(jié)食引起的脂肪物質(zhì)流失 （圖源：[1]）
為了尋找有效的營養(yǎng)干預(yù)策略，研究人員進行了血液的非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)差異代謝物主要集中在蛋白的消化和吸收、氨基酸代謝和氨基酸合成相關(guān)通路。因此，在飲食限制后，研究人員給小鼠提供了正常蛋白、高蛋白、低蛋白飲食以及在正常蛋白基礎(chǔ)上額外添加必須氨基酸的飲食。結(jié)果顯示高蛋白飲食可有效抑制飲食限制后體脂含量的快速增加，甚至維持了飲食限制的體脂減少效果，同時避免了褐色脂肪細胞的白色脂滴積累以及肝臟脂肪變性。同時，這種效果對于雌性和雄性小鼠都是有效的。由于高蛋白飲食會導(dǎo)致攝食量減少，為了排除攝食量減少的影響，研究人員使用正常蛋白飼料或高脂飼料的等能量配對飲食實驗揭示了是食物組分而非卡路里攝入量，是高蛋白飲食緩解飲食限制后體脂含量增加的主要原因。進一步的研究發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食抑制了飲食限制后腸道和血液膽汁酸水平的增加、削弱了腸道脂質(zhì)吸收、減少了白色脂肪組織的合成代謝并且增加了總的脂質(zhì)氧化。
飲食是決定腸道菌群生態(tài)的關(guān)鍵因素，而腸道菌群可以影響腸道的脂質(zhì)吸收以及脂肪組織的脂質(zhì)代謝。為進一步研究飲食限制后體脂反彈以及高蛋白飲食抵抗體脂反彈的機制，研究人員進行了盲腸菌群的16S rDNA測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食限制后小鼠的腸道菌群組成發(fā)生了顯著改變，其中的乳酸桿菌比例從節(jié)食前的不足5%快速增長至約50%，高蛋白飲食可顯著抑制乳酸桿菌比例的增加。研究人員接著從小鼠盲腸內(nèi)容物中分離、鑒定了一種乳酸桿菌，并命名為Lam-1，同時驗證了飲食限制后Lam-1豐度極顯著增加，而高蛋白飲食小鼠的Lam-1比例顯著降低。使用對Lam-1高度敏感的抗生素處理小鼠可顯著抑制Lam-1的生長，進而減弱飲食限制后的腸道脂質(zhì)吸收和白色脂肪組織的脂肪酸攝入，并最終減少體脂積累。更進一步地，通過無菌(Germ-free, GF)小鼠、悉生(Gnotobiotic, GB)小鼠以及正常飼養(yǎng)的無特定病原體(Specific-pathogen Free, SPF)小鼠的實驗表明，補充乳酸桿菌Lam-1或者其產(chǎn)生的代謝物可顯著增強腸道的脂質(zhì)吸收以及白色脂肪組織的脂肪酸攝入，進而導(dǎo)致脂肪的積累。
圖3 節(jié)食終止后出現(xiàn)肥胖的機理及相應(yīng)的干預(yù)策略。節(jié)食會導(dǎo)致腸道中一種乳酸桿菌(Lam-1)豐度大幅增加，并進一步影響相應(yīng)代謝物的水平，從而增強了腸道脂質(zhì)吸收，并進一步導(dǎo)致白色脂肪的脂肪酸攝入增強，最終導(dǎo)致肥胖。高蛋白飲食和特定抗生素干預(yù)可以有效抑制該過程。 （圖源：[1]）
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)多種類型的節(jié)食終止后都會導(dǎo)致脂肪的快速積累和肥胖，揭示了體重反彈過程中腸道乳酸桿菌及其代謝物的增加會促進腸道脂質(zhì)吸收和脂肪積累，而飲食限制后的高蛋白飲食或特定抗生素處理可以抑制乳酸桿菌的生長進而抑制腸道脂質(zhì)吸收和脂肪積累。該研究顯示飲食限制后恢復(fù)自由飲食會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，也為肥胖研究提供了除高脂高糖飲食之外的全新的系列動物模型。同時，該研究也指出，通過高蛋白飲食或抗生素靶向腸道乳酸桿菌從而抑制腸道脂質(zhì)吸收，是預(yù)防節(jié)食后肥胖的有效策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后鐘武令為該論文第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。上海市第六人民醫(yī)院劉珅教授，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊晟研究員，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員，上海市第一人民醫(yī)院張芳教授，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院郭非凡教授也參與了這項研究工作。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點研究項目、上海領(lǐng)軍人才項目、中國博士后科學(xué)基金和上海市超級博士后激勵計劃等資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s42255-022-00687-6
