摘要：自1965年首次分離出人冠狀病毒以來，共發生過三次最致命的冠狀病毒爆發，包括2002年冬的非典疫情，2012年的MERS（中東呼吸綜合征）疫情，以及至今尚未結束的新冠疫情，但其他的人冠狀病毒僅會造成普通感冒。那么，為什么有的冠狀病毒更容易引發嚴重疾病？布里斯托大學領導的科研人員在最近解開了這個謎題，并可能以此為契機，開發出一種能夠打敗當前所有甚至未來危險冠狀病毒的方法。
11月23日，布里斯托大學生物化學學院的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯普朗克-布里斯托爾最小生物學中心的Imre Berger教授領導的國際研究團隊在Science Advances上發表一項最新研究“The free fatty acid–binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron”（圖1）[1]。
圖1 布里斯托大學生物化學學院的研究 圖源：[1]）
在研究中，這一團隊對所有冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein）進行了仔細地檢查。刺突糖蛋白簡稱S蛋白，可結合成蛋白三聚體裝飾于冠狀病毒的表面，能夠與宿主細胞表面受體結合，介導病毒侵入細胞，繼而引發廣泛的危害。繼2020年在新冠病毒的S蛋白中發現了一個“口袋”（pocket）特征后，他們這次發現，這個特別的“口袋”存在于所有致命的冠狀病毒中，而那些不具有這一特征的冠狀病毒，只會引起輕度的感染和類似感冒的癥狀。
關于這個“口袋”，研究團隊在2020年就已經通過電子冷凍顯微鏡（electron cryo-microscopy，cryo-EM）以近原子的分辨率對新冠病毒的S蛋白進行成像，并在Oracle高性能云計算的支持下生成了3D結構。出人意料的是，他們在S蛋白的“口袋”中發現了埋藏在其中的小分子游離脂肪酸——亞油酸（linoleic acid，LA）。
圖2 S蛋白三聚體在電子冷凍顯微鏡下，橙色分子為LA（圖源：[2]）
LA是一種公認的必需脂肪酸，對于許多細胞功能來說都不可或缺，雖然人體不能自行合成，但可以從飲食中吸收。LA還在炎癥和免疫調節中起著至關重要的作用，這兩者都是新冠肺炎疾病進展的關鍵因素。LA還被用來維持肺部的細胞膜，使得我們能夠正常呼吸。
而LA的存在，起到了閉鎖S蛋白三聚體構象的作用。當S蛋白三聚體處于開放構象，將易于與宿主細胞表面的ACE2結合，而當S蛋白三聚體處于閉合構象時，處于非感染性形式，將減少與ACE2的結合。ACE2即血管緊張素轉化酶2，已在2020年被確定為新冠病毒的功能性宿主受體。ACE2相當于人體細胞“大門”上的一個鎖孔，給予了新冠病毒使用“鑰匙”S蛋白開鎖進門的可能。
使用新冠病毒感染人類上皮細胞的實驗也給出了極具希望的結果，LA補充劑能夠與新冠藥物協同作用，抑制病毒的復制。先前利用S蛋白中類似的脂肪酸“口袋”開發出來的小分子抗病毒藥物在治療鼻病毒（一種引起普通感冒的病毒）的人體臨床試驗中取得了成功，病毒表面蛋白被鎖定為無法與受體結合的構象。而另一項針對新冠患者血清蛋白質組學和代謝組學的研究表明，患者體內包括LA在內的游離脂肪酸水平均顯著降低。
在發現“口袋”和“口袋”中的LA后，研究人員仔細審查了新冠病毒的每一個變種，包括目前最受關注的Omicron，想要知道“口袋”是否依然保留。有趣的是，Omicron發生了諸多能夠幫助其逃脫疫苗免疫保護的突變，但這個“口袋”始終存在。
“當我們意識到這個口袋未曾改變時，” 研究的主要作者、生物化學學院研究助理Christine Toelzer說，“我們回過頭來問，多年前爆發的SARS病毒和MERS病毒是否也擁有這樣的口袋？” 結果表明，SARS病毒和MERS病毒也有這樣的“口袋”，并且可以通過幾乎相同的機制結合LA。
Schaffitzel教授總結道：“我們提供的證據表明，從20年前爆發的SARS病毒到今天的Omicron，所有致命冠狀病毒的口袋都保持不變。而LA能夠與該口袋結合，消除病毒的感染性，LA的補充也能夠抑制細胞內病毒的復制。對于將來出現的危險變種，我們預計也會存在這個口袋，這是我們擊敗病毒的切入口。”
未來， LA或LA模擬物將有望成為抗冠狀病毒的可靠候選，而且，脂肪酸早已在其他藥物中作為賦形劑被大量使用，多種給藥途徑（鼻腔、肺部、口腔和靜脈）都已確定其安全性。2020年12月，Schaffitzel教授還與他人一起共同創立了公司Halo Therapeutics，目前正積極利用游離脂肪酸配方開發泛冠狀病毒抗病毒藥物。或許，在不久的將來，人類將像消滅天花一樣，徹底擺脫冠狀病毒的威脅。
Halo Therapeutics目前研發管線（圖源：Halo Therapeutics官網）
參考資料：
[1]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. The free fatty acid-binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadc9179. doi: 10.1126/sciadv.adc9179. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36417532.
[2]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Nov 6;370(6517):725-730. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958580; PMCID: PMC8050947.
摘要：自1965年首次分離出人冠狀病毒以來，共發生過三次最致命的冠狀病毒爆發，包括2002年冬的非典疫情，2012年的MERS（中東呼吸綜合征）疫情，以及至今尚未結束的新冠疫情，但其他的人冠狀病毒僅會造成普通感冒。那么，為什么有的冠狀病毒更容易引發嚴重疾病？布里斯托大學領導的科研人員在最近解開了這個謎題，并可能以此為契機，開發出一種能夠打敗當前所有甚至未來危險冠狀病毒的方法。
11月23日，布里斯托大學生物化學學院的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯普朗克-布里斯托爾最小生物學中心的Imre Berger教授領導的國際研究團隊在Science Advances上發表一項最新研究“The free fatty acid–binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron”（圖1）[1]。
圖1 布里斯托大學生物化學學院的研究 圖源：[1]）
在研究中，這一團隊對所有冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein）進行了仔細地檢查。刺突糖蛋白簡稱S蛋白，可結合成蛋白三聚體裝飾于冠狀病毒的表面，能夠與宿主細胞表面受體結合，介導病毒侵入細胞，繼而引發廣泛的危害。繼2020年在新冠病毒的S蛋白中發現了一個“口袋”（pocket）特征后，他們這次發現，這個特別的“口袋”存在于所有致命的冠狀病毒中，而那些不具有這一特征的冠狀病毒，只會引起輕度的感染和類似感冒的癥狀。
關于這個“口袋”，研究團隊在2020年就已經通過電子冷凍顯微鏡（electron cryo-microscopy，cryo-EM）以近原子的分辨率對新冠病毒的S蛋白進行成像，并在Oracle高性能云計算的支持下生成了3D結構。出人意料的是，他們在S蛋白的“口袋”中發現了埋藏在其中的小分子游離脂肪酸——亞油酸（linoleic acid，LA）。
圖2 S蛋白三聚體在電子冷凍顯微鏡下，橙色分子為LA（圖源：[2]）
LA是一種公認的必需脂肪酸，對于許多細胞功能來說都不可或缺，雖然人體不能自行合成，但可以從飲食中吸收。LA還在炎癥和免疫調節中起著至關重要的作用，這兩者都是新冠肺炎疾病進展的關鍵因素。LA還被用來維持肺部的細胞膜，使得我們能夠正常呼吸。
而LA的存在，起到了閉鎖S蛋白三聚體構象的作用。當S蛋白三聚體處于開放構象，將易于與宿主細胞表面的ACE2結合，而當S蛋白三聚體處于閉合構象時，處于非感染性形式，將減少與ACE2的結合。ACE2即血管緊張素轉化酶2，已在2020年被確定為新冠病毒的功能性宿主受體。ACE2相當于人體細胞“大門”上的一個鎖孔，給予了新冠病毒使用“鑰匙”S蛋白開鎖進門的可能。
使用新冠病毒感染人類上皮細胞的實驗也給出了極具希望的結果，LA補充劑能夠與新冠藥物協同作用，抑制病毒的復制。先前利用S蛋白中類似的脂肪酸“口袋”開發出來的小分子抗病毒藥物在治療鼻病毒（一種引起普通感冒的病毒）的人體臨床試驗中取得了成功，病毒表面蛋白被鎖定為無法與受體結合的構象。而另一項針對新冠患者血清蛋白質組學和代謝組學的研究表明，患者體內包括LA在內的游離脂肪酸水平均顯著降低。
在發現“口袋”和“口袋”中的LA后，研究人員仔細審查了新冠病毒的每一個變種，包括目前最受關注的Omicron，想要知道“口袋”是否依然保留。有趣的是，Omicron發生了諸多能夠幫助其逃脫疫苗免疫保護的突變，但這個“口袋”始終存在。
“當我們意識到這個口袋未曾改變時，” 研究的主要作者、生物化學學院研究助理Christine Toelzer說，“我們回過頭來問，多年前爆發的SARS病毒和MERS病毒是否也擁有這樣的口袋？” 結果表明，SARS病毒和MERS病毒也有這樣的“口袋”，并且可以通過幾乎相同的機制結合LA。
Schaffitzel教授總結道：“我們提供的證據表明，從20年前爆發的SARS病毒到今天的Omicron，所有致命冠狀病毒的口袋都保持不變。而LA能夠與該口袋結合，消除病毒的感染性，LA的補充也能夠抑制細胞內病毒的復制。對于將來出現的危險變種，我們預計也會存在這個口袋，這是我們擊敗病毒的切入口。”
未來， LA或LA模擬物將有望成為抗冠狀病毒的可靠候選，而且，脂肪酸早已在其他藥物中作為賦形劑被大量使用，多種給藥途徑（鼻腔、肺部、口腔和靜脈）都已確定其安全性。2020年12月，Schaffitzel教授還與他人一起共同創立了公司Halo Therapeutics，目前正積極利用游離脂肪酸配方開發泛冠狀病毒抗病毒藥物。或許，在不久的將來，人類將像消滅天花一樣，徹底擺脫冠狀病毒的威脅。
Halo Therapeutics目前研發管線（圖源：Halo Therapeutics官網）
參考資料：
[1]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. The free fatty acid-binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadc9179. doi: 10.1126/sciadv.adc9179. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36417532.
[2]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Nov 6;370(6517):725-730. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958580; PMCID: PMC8050947.
