摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類和動(dòng)物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發(fā)展中起作用。
一項(xiàng)由貝勒醫(yī)學(xué)院、劍橋大學(xué)和埃克塞特大學(xué)合作開展的研究揭示了一種與肥胖和適應(yīng)不良有關(guān)的新基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類和動(dòng)物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發(fā)展中起作用。
這項(xiàng)題為“Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior”的成果于本周發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上，具有診斷和治療意義。
圖1 研究揭示了一種與肥胖和適應(yīng)不良有關(guān)的新基因（圖源：[1]）
據(jù)貝勒醫(yī)學(xué)院的Yong Xu教授介紹，血清素（5-羥色胺）是大腦中產(chǎn)生的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，也就是說，它將信息從大腦的一個(gè)部分傳遞到另一個(gè)部分。血清素通過與攜帶血清素受體的腦細(xì)胞結(jié)合來傳遞信息。這些腦細(xì)胞參與了各種功能，包括情緒、食欲和一些社會(huì)行為等。
在這項(xiàng)研究中，研究人員探索了血清素受體之一，即血清素2C受體（5-HT2CR），在體重調(diào)節(jié)和行為中的作用。通過結(jié)合各個(gè)實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識(shí)，研究團(tuán)隊(duì)能夠證明血清素2C受體是體重和某些行為的重要調(diào)節(jié)因子。
一開始，研究人員發(fā)現(xiàn)一些被診斷為嚴(yán)重肥胖的兒童攜帶了血清素2C受體基因的罕見突變或變異。他們在19個(gè)無親緣關(guān)系的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了13種與肥胖相關(guān)的不同變異。在進(jìn)一步鑒定后，他們發(fā)現(xiàn)其中11種導(dǎo)致受體功能缺失。
“攜帶功能缺失變異的人患有嗜食癥（也就是食欲過旺），以及一定程度的適應(yīng)不良行為和情緒不穩(wěn)定。他們會(huì)快速出現(xiàn)夸張的情緒變化，比如無法控制的大笑或哭泣，或特別易怒或脾氣暴躁，”Xu教授說。
圖2 嚴(yán)重肥胖人群中發(fā)現(xiàn)的影響5-HT2CR的罕見變異（圖源：[1]）
同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，攜帶人類功能缺失突變的動(dòng)物模型也會(huì)變得肥胖，這證實(shí)了他們的懷疑，即血清素2C受體基因的功能缺失突變與肥胖有關(guān)。
“從診斷的角度來看，這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，”Xu說。“我們認(rèn)為，血清素2C受體基因應(yīng)該被納入在嚴(yán)重兒童期肥胖的診斷基因組合中。”
此外，研究小組還確定了這種突變導(dǎo)致肥胖的機(jī)制。“我們發(fā)現(xiàn)，血清素2C受體是維持下丘腦POMC神經(jīng)元正常放電活動(dòng)所必需的，”他說。“當(dāng)受體發(fā)生功能缺失突變時(shí)，POMC神經(jīng)元的放電活動(dòng)就會(huì)受損，導(dǎo)致動(dòng)物暴飲暴食，并變得肥胖。這些神經(jīng)元的正常放電活動(dòng)是抑制暴飲暴食所必需的。”
圖3 編碼5-HT2CR的基因中的人類變體導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失（圖源：[1]）
研究人員還利用小鼠模型來探索功能缺失突變與行為之間的關(guān)聯(lián)。
“我們證實(shí)，這種突變會(huì)導(dǎo)致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強(qiáng)，“Xu說。”在這些結(jié)果之前，幾乎沒有證據(jù)表明血清素2C受體是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。我們對背后的機(jī)制很感興趣。”
在轉(zhuǎn)化水平上，研究結(jié)果表明，那些因該基因功能缺失突變而導(dǎo)致肥胖的患者可能受益于一些可繞過突變受體的化合物，比如Setmelanotide（MC4R激動(dòng)劑），從而通過直接作用于下游通路。目前需要進(jìn)一步的研究來測試這種方法。
參考資料：
[1] He, Y., Brouwers, B., Liu, H. et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02106-5
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類和動(dòng)物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發(fā)展中起作用。
一項(xiàng)由貝勒醫(yī)學(xué)院、劍橋大學(xué)和埃克塞特大學(xué)合作開展的研究揭示了一種與肥胖和適應(yīng)不良有關(guān)的新基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類和動(dòng)物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發(fā)展中起作用。
這項(xiàng)題為“Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior”的成果于本周發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上，具有診斷和治療意義。
圖1 研究揭示了一種與肥胖和適應(yīng)不良有關(guān)的新基因（圖源：[1]）
據(jù)貝勒醫(yī)學(xué)院的Yong Xu教授介紹，血清素（5-羥色胺）是大腦中產(chǎn)生的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，也就是說，它將信息從大腦的一個(gè)部分傳遞到另一個(gè)部分。血清素通過與攜帶血清素受體的腦細(xì)胞結(jié)合來傳遞信息。這些腦細(xì)胞參與了各種功能，包括情緒、食欲和一些社會(huì)行為等。
在這項(xiàng)研究中，研究人員探索了血清素受體之一，即血清素2C受體（5-HT2CR），在體重調(diào)節(jié)和行為中的作用。通過結(jié)合各個(gè)實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識(shí)，研究團(tuán)隊(duì)能夠證明血清素2C受體是體重和某些行為的重要調(diào)節(jié)因子。
一開始，研究人員發(fā)現(xiàn)一些被診斷為嚴(yán)重肥胖的兒童攜帶了血清素2C受體基因的罕見突變或變異。他們在19個(gè)無親緣關(guān)系的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了13種與肥胖相關(guān)的不同變異。在進(jìn)一步鑒定后，他們發(fā)現(xiàn)其中11種導(dǎo)致受體功能缺失。
“攜帶功能缺失變異的人患有嗜食癥（也就是食欲過旺），以及一定程度的適應(yīng)不良行為和情緒不穩(wěn)定。他們會(huì)快速出現(xiàn)夸張的情緒變化，比如無法控制的大笑或哭泣，或特別易怒或脾氣暴躁，”Xu教授說。
圖2 嚴(yán)重肥胖人群中發(fā)現(xiàn)的影響5-HT2CR的罕見變異（圖源：[1]）
同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，攜帶人類功能缺失突變的動(dòng)物模型也會(huì)變得肥胖，這證實(shí)了他們的懷疑，即血清素2C受體基因的功能缺失突變與肥胖有關(guān)。
“從診斷的角度來看，這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，”Xu說。“我們認(rèn)為，血清素2C受體基因應(yīng)該被納入在嚴(yán)重兒童期肥胖的診斷基因組合中。”
此外，研究小組還確定了這種突變導(dǎo)致肥胖的機(jī)制。“我們發(fā)現(xiàn)，血清素2C受體是維持下丘腦POMC神經(jīng)元正常放電活動(dòng)所必需的，”他說。“當(dāng)受體發(fā)生功能缺失突變時(shí)，POMC神經(jīng)元的放電活動(dòng)就會(huì)受損，導(dǎo)致動(dòng)物暴飲暴食，并變得肥胖。這些神經(jīng)元的正常放電活動(dòng)是抑制暴飲暴食所必需的。”
圖3 編碼5-HT2CR的基因中的人類變體導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失（圖源：[1]）
研究人員還利用小鼠模型來探索功能缺失突變與行為之間的關(guān)聯(lián)。
“我們證實(shí)，這種突變會(huì)導(dǎo)致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強(qiáng)，“Xu說。”在這些結(jié)果之前，幾乎沒有證據(jù)表明血清素2C受體是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。我們對背后的機(jī)制很感興趣。”
在轉(zhuǎn)化水平上，研究結(jié)果表明，那些因該基因功能缺失突變而導(dǎo)致肥胖的患者可能受益于一些可繞過突變受體的化合物，比如Setmelanotide（MC4R激動(dòng)劑），從而通過直接作用于下游通路。目前需要進(jìn)一步的研究來測試這種方法。
參考資料：
[1] He, Y., Brouwers, B., Liu, H. et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02106-5
