摘要：一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以使黑色素瘤(最嚴(yán)重的皮膚癌類型)變得更具侵略性，因?yàn)樗x予癌細(xì)胞改變細(xì)胞核形狀的能力——這種特征允許細(xì)胞在身體各處遷移和擴(kuò)散。
倫敦瑪麗女王大學(xué)、倫敦國王學(xué)院和弗朗西斯克里克研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)通過賦予癌細(xì)胞改變細(xì)胞核形狀的能力，使黑色素瘤(最嚴(yán)重的皮膚癌類型)更具攻擊性，這種特征使細(xì)胞能夠在全身遷移和擴(kuò)散。
發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上的這項(xiàng)研究，模擬了侵襲性黑色素瘤細(xì)胞的行為，這種細(xì)胞能夠改變細(xì)胞核的形狀，克服癌細(xì)胞在組織中遷移時(shí)遇到的物理限制。研究發(fā)現(xiàn)，這些侵襲性黑素瘤細(xì)胞中含有一種叫做LAP1的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)水平的升高與黑素瘤患者預(yù)后不良有關(guān)。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)LAP1蛋白質(zhì)的升高與黑素瘤患者預(yù)后不良有關(guān)（圖源：[1]）
黑色素瘤是一種皮膚癌，可以擴(kuò)散到身體的其他器官。癌癥擴(kuò)散或“轉(zhuǎn)移”是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雖然轉(zhuǎn)移已被廣泛研究，但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為黑色素瘤的發(fā)展機(jī)制提供了新的線索，并可能為開發(fā)針對黑色素瘤擴(kuò)散的新方法鋪平道路。
通過細(xì)胞核遷移
該研究由巴茨癌癥研究所的Victoria Sanz-Moreno教授和倫敦國王學(xué)院及弗朗西斯-克里克研究所的Jeremy Carlton博士共同領(lǐng)導(dǎo)，主要由英國癌癥研究中心、惠康基金會(huì)和巴茨慈善機(jī)構(gòu)資助。
在這項(xiàng)研究中，研究小組在實(shí)驗(yàn)中挑戰(zhàn)侵襲性和非侵襲性黑素瘤細(xì)胞，讓它們通過比細(xì)胞核尺寸小的人造膜上的孔隙遷移。侵襲性細(xì)胞來自一名黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)移部位，而侵襲性較低的細(xì)胞來自同一名患者的原始或“原發(fā)性”黑色素瘤。
為了轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞需要從原發(fā)腫瘤中分離出來，轉(zhuǎn)移到身體的另一部分并在那里開始生長。然而，腫瘤周圍的致密環(huán)境使癌細(xì)胞很難在物理上進(jìn)行這種操作。
細(xì)胞包含一個(gè)大而堅(jiān)硬的結(jié)構(gòu)，稱為細(xì)胞核，它存儲(chǔ)細(xì)胞的遺傳信息，但它也限制了細(xì)胞通過腫瘤環(huán)境中緊密間隙的能力。為了讓癌細(xì)胞擠過這些縫隙，它們需要讓細(xì)胞核更具延展性。
遷移實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行的成像顯示，具有侵襲性的細(xì)胞能夠比侵襲性較低的細(xì)胞更有效地通過孔隙，因?yàn)樗鼈冊诩?xì)胞核邊緣形成了稱為“"blebs（核膜泡，生物通注）”的凸起。對黑色素瘤細(xì)胞的遺傳分析顯示，形成泡狀物的侵襲性細(xì)胞含有更高水平的LAP1蛋白，這種蛋白位于圍繞細(xì)胞核的膜(稱為核膜)內(nèi)。
圖2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的NE(核包膜蛋白）是高度活躍的（圖源：[1]）
Jeremy Carlton博士的實(shí)驗(yàn)室對理解細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)合結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)很感興趣，他說:
“核膜被拴在下面的細(xì)胞核上，我們的研究表明，LAP1蛋白松開了這種束縛，使核膜隆起并形成氣泡，使細(xì)胞核更流動(dòng)。因此，癌細(xì)胞可以擠過通常會(huì)阻止它們的縫隙。”
當(dāng)研究小組在實(shí)驗(yàn)中阻斷了侵襲性細(xì)胞中LAP1蛋白的產(chǎn)生，然后再讓癌細(xì)胞通過小孔時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞形成核膜泡的能力較弱，也較難擠過這些空隙。
研究小組還在患者的黑色素瘤樣本中觀察到相同的LAP1表達(dá)模式。與原發(fā)腫瘤相比，從黑色素瘤患者轉(zhuǎn)移部位提取的組織樣本中LAP1水平更高。在原發(fā)腫瘤邊緣的細(xì)胞中有高水平LAP1的患者具有更強(qiáng)的侵襲性癌癥和更差的結(jié)果，這表明這種蛋白質(zhì)可以用來識(shí)別可能具有更高侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者亞群。
圖3 LAP1水平在人類黑色素瘤進(jìn)展中增加（圖源：[1]）
Sanz-Moreno教授的研究小組對了解癌細(xì)胞如何與環(huán)境溝通以促進(jìn)其生長和擴(kuò)散感興趣，他說:
黑素瘤是最具侵略性和最致命的皮膚癌類型。通過結(jié)合我的實(shí)驗(yàn)室和Carlton博士的專業(yè)知識(shí)，我們對LAP1如何促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展有了新的機(jī)制理解，并在實(shí)驗(yàn)室和患者模型中證明了LAP1是黑色素瘤侵襲性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。”
“因?yàn)長AP1在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中表達(dá)如此之高，干擾這一分子機(jī)制可能會(huì)對癌癥擴(kuò)散產(chǎn)生重大影響。目前還沒有直接靶向LAP1的藥物，所以展望未來，我們希望研究靶向LAP1和核膜泡的方法，看看是否有可能阻止黑色素瘤的發(fā)展機(jī)制。”
研究小組希望研究LAP1驅(qū)動(dòng)的核膜起泡是否發(fā)生在其他組成并穿過腫瘤環(huán)境的細(xì)胞(如免疫細(xì)胞)中，確定其他細(xì)胞中的這一過程是否有助于或阻礙癌癥的進(jìn)展。
Iain Foulkes博士是英國癌癥研究所研究與創(chuàng)新的執(zhí)行主任，該研究所為這項(xiàng)研究提供了部分資金，他說:
“像這樣的研究是一個(gè)很好的例子，說明了為什么英國癌癥研究中心熱衷于資助研究，除了關(guān)注臨床研究之外，還會(huì)進(jìn)一步了解癌癥對我們身體生物學(xué)的影響。”
這種對黑素瘤細(xì)胞核如何變得更有流動(dòng)性，能在體內(nèi)移動(dòng)的新認(rèn)識(shí)，有助于建立我們對癌癥如何運(yùn)作的認(rèn)識(shí)，并為研究如何使癌癥更難擴(kuò)散開辟了新的途徑。”
參考資料：
[1] Jung-Garcia, Y., Maiques, O., Monger, J. et al. LAP1 supports nuclear adaptability during constrained melanoma cell migration and invasion. Nat Cell Biol, 2023 DOI: 10.1038/s41556-022-01042-3
摘要：一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以使黑色素瘤(最嚴(yán)重的皮膚癌類型)變得更具侵略性，因?yàn)樗x予癌細(xì)胞改變細(xì)胞核形狀的能力——這種特征允許細(xì)胞在身體各處遷移和擴(kuò)散。
倫敦瑪麗女王大學(xué)、倫敦國王學(xué)院和弗朗西斯克里克研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)通過賦予癌細(xì)胞改變細(xì)胞核形狀的能力，使黑色素瘤(最嚴(yán)重的皮膚癌類型)更具攻擊性，這種特征使細(xì)胞能夠在全身遷移和擴(kuò)散。
發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上的這項(xiàng)研究，模擬了侵襲性黑色素瘤細(xì)胞的行為，這種細(xì)胞能夠改變細(xì)胞核的形狀，克服癌細(xì)胞在組織中遷移時(shí)遇到的物理限制。研究發(fā)現(xiàn)，這些侵襲性黑素瘤細(xì)胞中含有一種叫做LAP1的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)水平的升高與黑素瘤患者預(yù)后不良有關(guān)。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)LAP1蛋白質(zhì)的升高與黑素瘤患者預(yù)后不良有關(guān)（圖源：[1]）
黑色素瘤是一種皮膚癌，可以擴(kuò)散到身體的其他器官。癌癥擴(kuò)散或“轉(zhuǎn)移”是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雖然轉(zhuǎn)移已被廣泛研究，但其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為黑色素瘤的發(fā)展機(jī)制提供了新的線索，并可能為開發(fā)針對黑色素瘤擴(kuò)散的新方法鋪平道路。
通過細(xì)胞核遷移
該研究由巴茨癌癥研究所的Victoria Sanz-Moreno教授和倫敦國王學(xué)院及弗朗西斯-克里克研究所的Jeremy Carlton博士共同領(lǐng)導(dǎo)，主要由英國癌癥研究中心、惠康基金會(huì)和巴茨慈善機(jī)構(gòu)資助。
在這項(xiàng)研究中，研究小組在實(shí)驗(yàn)中挑戰(zhàn)侵襲性和非侵襲性黑素瘤細(xì)胞，讓它們通過比細(xì)胞核尺寸小的人造膜上的孔隙遷移。侵襲性細(xì)胞來自一名黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)移部位，而侵襲性較低的細(xì)胞來自同一名患者的原始或“原發(fā)性”黑色素瘤。
為了轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞需要從原發(fā)腫瘤中分離出來，轉(zhuǎn)移到身體的另一部分并在那里開始生長。然而，腫瘤周圍的致密環(huán)境使癌細(xì)胞很難在物理上進(jìn)行這種操作。
細(xì)胞包含一個(gè)大而堅(jiān)硬的結(jié)構(gòu)，稱為細(xì)胞核，它存儲(chǔ)細(xì)胞的遺傳信息，但它也限制了細(xì)胞通過腫瘤環(huán)境中緊密間隙的能力。為了讓癌細(xì)胞擠過這些縫隙，它們需要讓細(xì)胞核更具延展性。
遷移實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行的成像顯示，具有侵襲性的細(xì)胞能夠比侵襲性較低的細(xì)胞更有效地通過孔隙，因?yàn)樗鼈冊诩?xì)胞核邊緣形成了稱為“"blebs（核膜泡，生物通注）”的凸起。對黑色素瘤細(xì)胞的遺傳分析顯示，形成泡狀物的侵襲性細(xì)胞含有更高水平的LAP1蛋白，這種蛋白位于圍繞細(xì)胞核的膜(稱為核膜)內(nèi)。
圖2 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的NE(核包膜蛋白）是高度活躍的（圖源：[1]）
Jeremy Carlton博士的實(shí)驗(yàn)室對理解細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)合結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)很感興趣，他說:
“核膜被拴在下面的細(xì)胞核上，我們的研究表明，LAP1蛋白松開了這種束縛，使核膜隆起并形成氣泡，使細(xì)胞核更流動(dòng)。因此，癌細(xì)胞可以擠過通常會(huì)阻止它們的縫隙。”
當(dāng)研究小組在實(shí)驗(yàn)中阻斷了侵襲性細(xì)胞中LAP1蛋白的產(chǎn)生，然后再讓癌細(xì)胞通過小孔時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞形成核膜泡的能力較弱，也較難擠過這些空隙。
研究小組還在患者的黑色素瘤樣本中觀察到相同的LAP1表達(dá)模式。與原發(fā)腫瘤相比，從黑色素瘤患者轉(zhuǎn)移部位提取的組織樣本中LAP1水平更高。在原發(fā)腫瘤邊緣的細(xì)胞中有高水平LAP1的患者具有更強(qiáng)的侵襲性癌癥和更差的結(jié)果，這表明這種蛋白質(zhì)可以用來識(shí)別可能具有更高侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者亞群。
圖3 LAP1水平在人類黑色素瘤進(jìn)展中增加（圖源：[1]）
Sanz-Moreno教授的研究小組對了解癌細(xì)胞如何與環(huán)境溝通以促進(jìn)其生長和擴(kuò)散感興趣，他說:
黑素瘤是最具侵略性和最致命的皮膚癌類型。通過結(jié)合我的實(shí)驗(yàn)室和Carlton博士的專業(yè)知識(shí)，我們對LAP1如何促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展有了新的機(jī)制理解，并在實(shí)驗(yàn)室和患者模型中證明了LAP1是黑色素瘤侵襲性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。”
“因?yàn)長AP1在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中表達(dá)如此之高，干擾這一分子機(jī)制可能會(huì)對癌癥擴(kuò)散產(chǎn)生重大影響。目前還沒有直接靶向LAP1的藥物，所以展望未來，我們希望研究靶向LAP1和核膜泡的方法，看看是否有可能阻止黑色素瘤的發(fā)展機(jī)制。”
研究小組希望研究LAP1驅(qū)動(dòng)的核膜起泡是否發(fā)生在其他組成并穿過腫瘤環(huán)境的細(xì)胞(如免疫細(xì)胞)中，確定其他細(xì)胞中的這一過程是否有助于或阻礙癌癥的進(jìn)展。
Iain Foulkes博士是英國癌癥研究所研究與創(chuàng)新的執(zhí)行主任，該研究所為這項(xiàng)研究提供了部分資金，他說:
“像這樣的研究是一個(gè)很好的例子，說明了為什么英國癌癥研究中心熱衷于資助研究，除了關(guān)注臨床研究之外，還會(huì)進(jìn)一步了解癌癥對我們身體生物學(xué)的影響。”
這種對黑素瘤細(xì)胞核如何變得更有流動(dòng)性，能在體內(nèi)移動(dòng)的新認(rèn)識(shí)，有助于建立我們對癌癥如何運(yùn)作的認(rèn)識(shí)，并為研究如何使癌癥更難擴(kuò)散開辟了新的途徑。”
參考資料：
[1] Jung-Garcia, Y., Maiques, O., Monger, J. et al. LAP1 supports nuclear adaptability during constrained melanoma cell migration and invasion. Nat Cell Biol, 2023 DOI: 10.1038/s41556-022-01042-3
