摘要：單個氨基酸的手性取向可以決定海蛞蝓（sea slugs）的神經(jīng)肽是激活某個神經(jīng)元受體還是另一個受體。由于不同類型的受體負責(zé)不同的神經(jīng)元活動，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)或具有另一種調(diào)節(jié)其細胞之間錯綜復(fù)雜、維持生命的信號通訊的方式。
多肽是一種氨基酸短鏈，可以在包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞之間傳遞信號，同時存在于大多數(shù)動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中。像許多其他分子一樣，肽中的氨基酸可以采用兩種形式之一，這兩種形式具有相同的原子基團組成，但排列的方向差異使其旋光性呈鏡像方向：L和D——化學(xué)家通常稱之為分子的手性：左手和右手。到目前為止，L-型氨基酸在多肽中更為常見，被認為是默認的。但是當(dāng)酶真的把L變成D時，這個看似微小的轉(zhuǎn)變可能會把一個潛在的治療分子變成有毒分子，反之亦然。
現(xiàn)在，內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校的研究人員James Checco, Baba Yussif和Cole Blasing在一項新研究中揭示了分子鏡像的全新作用。該團隊第一次證明，在海蛞蝓的神經(jīng)肽中單個氨基酸的手性可以決定肽激活某種神經(jīng)元受體或者另一種神經(jīng)元受體。由于不同類型的受體負責(zé)不同的神經(jīng)元活動，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞之間錯綜復(fù)雜的、維持生命的信號交流的另一種潛在方式。研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上。
圖1 內(nèi)布拉斯加大學(xué)化學(xué)家James Checco (中間), Baba Yussif (右邊)和 Cole Blasing
“我們發(fā)現(xiàn)了一種生物學(xué)工作的新方式，”James Checco說。“這是自然的方式，幫助確保肽進入一個信號通路而不是另一個。更多地了解這種生物學(xué)將有助于我們在未來的應(yīng)用中利用它。”Checco對神經(jīng)肽信號的興趣可以追溯到他作為博士后研究員的時候看到一項研究證明了一種含有D-氨基酸的肽可以激活海蛞蝓中的神經(jīng)元受體，這種特殊的受體只對含有D-氨基酸的肽有反應(yīng)，使其從L到D的翻轉(zhuǎn)類似于開關(guān)。
后來，Checco自己發(fā)現(xiàn)了第二個這樣的受體。與最初引起他興趣的受體不同，Checco發(fā)現(xiàn)的受體對全部是L-氨基酸的肽和其中含有單個D-氨基酸的肽都有反應(yīng)。但該受體對含有全部L-氨基酸的肽更有反應(yīng)——相比之下較低濃度的L-肽時即可激活。他似乎找到了一個更接近于調(diào)光器的東西，而不是開關(guān)。“我們不禁在想：這就是事情的全部嗎?”Checco說。“到底發(fā)生了什么?”如果這種D-分子在激活受體方面更低效，為什么還要制造它呢?”
圖2 同一氨基酸的左旋體和右旋體的基本構(gòu)型
研究小組認為，也許海蛞蝓中還有其他對含有D-氨基酸的肽敏感的受體。如果是這樣，也許其中一些受體會對它做出不同的反應(yīng)。 Yussif是一名在讀博士，他開始尋找那些與Checco發(fā)現(xiàn)的相似的海蛞蝓受體。他最終縮小了候選名單，然后研究小組克隆了這些受體，并成功地在細胞中表達，然后將它們引入與之前相同的含D-氨基酸的肽。其中一個受體有反應(yīng)。但這種受體——幾乎和Checco原來的受體相反——對含有D-氨基酸的肽的反應(yīng)比對它的全L-形式要積極得多。
圖3 Checco手持加利福尼亞海兔，一種海蛞蝓。
“你可以看到一個相當(dāng)戲劇性的轉(zhuǎn)變，”Checco說，“事實上，現(xiàn)在D-氨基酸在激活這種新受體方面比L-更有效。”研究小組意識到，那個單獨的氨基酸的手性方向正在引導(dǎo)它的肽激活一個受體或另一個受體。在全L-狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)更傾向于Checco的那個受體。另一方面，當(dāng)特定的L變成D時，它轉(zhuǎn)而支持了Yussif發(fā)現(xiàn)的受體。
研究亮點
中樞神經(jīng)系統(tǒng)依賴不同類型的神經(jīng)遞質(zhì)向不同的受體發(fā)送不同的信號，其中多巴胺和血清素在人類中最為著名。然而，考慮到許多動物信號的極端復(fù)雜性和微妙性，Checco認為它們可能進化出同樣復(fù)雜的方式來微調(diào)由單一神經(jīng)肽發(fā)出的信號，這是有道理的。他說:“這種交流過程需要非常、非常嚴格的監(jiān)管。”“需要制造正確的分子。它需要在正確的時間被釋放。它需要在正確的位置釋放。實際上，它需要在一定的時間內(nèi)降解，這樣你就不會有太多的信號。“所以有了所有這些調(diào)控，”“現(xiàn)在是一個全新的水平。”
可惜的是，使用大多數(shù)實驗室現(xiàn)成的儀器很難識別含有D-氨基酸的天然肽。他懷疑這是至少到目前為止還沒有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有D-氨基酸的多肽的原因之一。他還懷疑這種情況將會改變——當(dāng)它發(fā)生時，它可以幫助研究人員更好地掌握大腦信號的功能和與疾病相關(guān)的功能障礙。Checco說:“我認為我們很可能會在人類身上發(fā)現(xiàn)這種修飾的肽。”“這可能會開辟針對特定目標(biāo)的新的治療途徑。更多地了解這些東西是如何運作的，可能會令人興奮。”
研究人員將繼續(xù)研究，他們想知道全L-和含D-的肽——即使是那些同樣可能激活受體的肽——是否會以不同的方式激活該受體，對細胞產(chǎn)生不同的影響。“這是一個受體系統(tǒng)，但還有其他的，”Checco說。“所以我認為我們想要開始擴展和發(fā)現(xiàn)更多這些肽的新受體，以真正了解這種修飾如何影響信號和功能。我真正想長期進行這個項目的地方，是在整個生物學(xué)領(lǐng)域，更好地了解這種修飾的作用。”
參考資料：
[1] Mirror-imaging in molecules can modify neuron signaling.
摘要：單個氨基酸的手性取向可以決定海蛞蝓（sea slugs）的神經(jīng)肽是激活某個神經(jīng)元受體還是另一個受體。由于不同類型的受體負責(zé)不同的神經(jīng)元活動，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)或具有另一種調(diào)節(jié)其細胞之間錯綜復(fù)雜、維持生命的信號通訊的方式。
多肽是一種氨基酸短鏈，可以在包括神經(jīng)元在內(nèi)的細胞之間傳遞信號，同時存在于大多數(shù)動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液中。像許多其他分子一樣，肽中的氨基酸可以采用兩種形式之一，這兩種形式具有相同的原子基團組成，但排列的方向差異使其旋光性呈鏡像方向：L和D——化學(xué)家通常稱之為分子的手性：左手和右手。到目前為止，L-型氨基酸在多肽中更為常見，被認為是默認的。但是當(dāng)酶真的把L變成D時，這個看似微小的轉(zhuǎn)變可能會把一個潛在的治療分子變成有毒分子，反之亦然。
現(xiàn)在，內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校的研究人員James Checco, Baba Yussif和Cole Blasing在一項新研究中揭示了分子鏡像的全新作用。該團隊第一次證明，在海蛞蝓的神經(jīng)肽中單個氨基酸的手性可以決定肽激活某種神經(jīng)元受體或者另一種神經(jīng)元受體。由于不同類型的受體負責(zé)不同的神經(jīng)元活動，這一發(fā)現(xiàn)提示了大腦或神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞之間錯綜復(fù)雜的、維持生命的信號交流的另一種潛在方式。研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上。
圖1 內(nèi)布拉斯加大學(xué)化學(xué)家James Checco (中間), Baba Yussif (右邊)和 Cole Blasing
“我們發(fā)現(xiàn)了一種生物學(xué)工作的新方式，”James Checco說。“這是自然的方式，幫助確保肽進入一個信號通路而不是另一個。更多地了解這種生物學(xué)將有助于我們在未來的應(yīng)用中利用它。”Checco對神經(jīng)肽信號的興趣可以追溯到他作為博士后研究員的時候看到一項研究證明了一種含有D-氨基酸的肽可以激活海蛞蝓中的神經(jīng)元受體，這種特殊的受體只對含有D-氨基酸的肽有反應(yīng)，使其從L到D的翻轉(zhuǎn)類似于開關(guān)。
后來，Checco自己發(fā)現(xiàn)了第二個這樣的受體。與最初引起他興趣的受體不同，Checco發(fā)現(xiàn)的受體對全部是L-氨基酸的肽和其中含有單個D-氨基酸的肽都有反應(yīng)。但該受體對含有全部L-氨基酸的肽更有反應(yīng)——相比之下較低濃度的L-肽時即可激活。他似乎找到了一個更接近于調(diào)光器的東西，而不是開關(guān)。“我們不禁在想：這就是事情的全部嗎?”Checco說。“到底發(fā)生了什么?”如果這種D-分子在激活受體方面更低效，為什么還要制造它呢?”
圖2 同一氨基酸的左旋體和右旋體的基本構(gòu)型
研究小組認為，也許海蛞蝓中還有其他對含有D-氨基酸的肽敏感的受體。如果是這樣，也許其中一些受體會對它做出不同的反應(yīng)。 Yussif是一名在讀博士，他開始尋找那些與Checco發(fā)現(xiàn)的相似的海蛞蝓受體。他最終縮小了候選名單，然后研究小組克隆了這些受體，并成功地在細胞中表達，然后將它們引入與之前相同的含D-氨基酸的肽。其中一個受體有反應(yīng)。但這種受體——幾乎和Checco原來的受體相反——對含有D-氨基酸的肽的反應(yīng)比對它的全L-形式要積極得多。
圖3 Checco手持加利福尼亞海兔，一種海蛞蝓。
“你可以看到一個相當(dāng)戲劇性的轉(zhuǎn)變，”Checco說，“事實上，現(xiàn)在D-氨基酸在激活這種新受體方面比L-更有效。”研究小組意識到，那個單獨的氨基酸的手性方向正在引導(dǎo)它的肽激活一個受體或另一個受體。在全L-狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)更傾向于Checco的那個受體。另一方面，當(dāng)特定的L變成D時，它轉(zhuǎn)而支持了Yussif發(fā)現(xiàn)的受體。
研究亮點
中樞神經(jīng)系統(tǒng)依賴不同類型的神經(jīng)遞質(zhì)向不同的受體發(fā)送不同的信號，其中多巴胺和血清素在人類中最為著名。然而，考慮到許多動物信號的極端復(fù)雜性和微妙性，Checco認為它們可能進化出同樣復(fù)雜的方式來微調(diào)由單一神經(jīng)肽發(fā)出的信號，這是有道理的。他說:“這種交流過程需要非常、非常嚴格的監(jiān)管。”“需要制造正確的分子。它需要在正確的時間被釋放。它需要在正確的位置釋放。實際上，它需要在一定的時間內(nèi)降解，這樣你就不會有太多的信號。“所以有了所有這些調(diào)控，”“現(xiàn)在是一個全新的水平。”
可惜的是，使用大多數(shù)實驗室現(xiàn)成的儀器很難識別含有D-氨基酸的天然肽。他懷疑這是至少到目前為止還沒有在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)含有D-氨基酸的多肽的原因之一。他還懷疑這種情況將會改變——當(dāng)它發(fā)生時，它可以幫助研究人員更好地掌握大腦信號的功能和與疾病相關(guān)的功能障礙。Checco說:“我認為我們很可能會在人類身上發(fā)現(xiàn)這種修飾的肽。”“這可能會開辟針對特定目標(biāo)的新的治療途徑。更多地了解這些東西是如何運作的，可能會令人興奮。”
研究人員將繼續(xù)研究，他們想知道全L-和含D-的肽——即使是那些同樣可能激活受體的肽——是否會以不同的方式激活該受體，對細胞產(chǎn)生不同的影響。“這是一個受體系統(tǒng)，但還有其他的，”Checco說。“所以我認為我們想要開始擴展和發(fā)現(xiàn)更多這些肽的新受體，以真正了解這種修飾如何影響信號和功能。我真正想長期進行這個項目的地方，是在整個生物學(xué)領(lǐng)域，更好地了解這種修飾的作用。”
參考資料：
[1] Mirror-imaging in molecules can modify neuron signaling.
