摘要：貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告了促進(jìn)對(duì)環(huán)丙沙星(最常用的抗生素之一)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步。
抗生素耐藥性是一個(gè)全球性的健康威脅。僅在2019年，全球估計(jì)就有130萬(wàn)人死于耐抗生素細(xì)菌感染。為了解決這一日益嚴(yán)重的問(wèn)題，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員一直在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過(guò)程。
他們?cè)凇斗肿蛹?xì)胞》雜志上報(bào)告了促進(jìn)對(duì)環(huán)丙沙星(或簡(jiǎn)稱環(huán)丙沙星)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步，環(huán)丙沙星是最常用的抗生素之一。這些發(fā)現(xiàn)指出了潛在的策略，可以防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，擴(kuò)大新舊抗生素的有效性。
圖1 貝勒醫(yī)學(xué)院研究人員在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過(guò)程
文章通訊作者Susan M. Rosenberg說(shuō)，“在我們實(shí)驗(yàn)室以前的工作表明,當(dāng)細(xì)菌暴露在一個(gè)充滿壓力的環(huán)境,如環(huán)丙沙星的存在，它們會(huì)啟動(dòng)一系列反應(yīng)，試圖在抗生素的毒性作用下生存下來(lái)。 我們發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)突變。這種現(xiàn)象被稱為應(yīng)激誘變，會(huì)產(chǎn)生突變細(xì)菌，其中一些對(duì)環(huán)丙沙星具有耐藥性。對(duì)環(huán)丙沙星具有耐藥性的突變體繼續(xù)生長(zhǎng)，使感染無(wú)法再被環(huán)丙沙星消除。”
環(huán)丙沙星誘導(dǎo)DNA分子斷裂，在細(xì)菌內(nèi)積累，從而引發(fā)DNA損傷反應(yīng)來(lái)修復(fù)斷裂。Rosenberg實(shí)驗(yàn)室對(duì)應(yīng)激誘變過(guò)程中涉及的步驟的發(fā)現(xiàn)揭示了兩個(gè)應(yīng)激反應(yīng)是必不可少的:一般應(yīng)激反應(yīng)和dna損傷反應(yīng)。
Rosenberg實(shí)驗(yàn)室和她的同事先前已經(jīng)揭示了導(dǎo)致突變?cè)黾拥囊恍┻^(guò)程的下游步驟。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了抗生素導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)菌開(kāi)啟DNA損傷反應(yīng)之間第一步的分子機(jī)制。
文章一作Yin Zhai說(shuō)，“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)了一種意想不到的分子參與調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，通常，細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)，這些蛋白質(zhì)介導(dǎo)所需的功能。但在這種情況下，啟動(dòng)DNA修復(fù)反應(yīng)的第一步不是激活產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的特定基因。”
相反，第一步是破壞已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵。這種酶與DNA結(jié)合，并將DNA編碼的指令轉(zhuǎn)錄成RNA序列，然后再翻譯成蛋白質(zhì)。
Yin Zhai說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶在調(diào)節(jié)DNA修復(fù)中也起著重要作用。”“一種被稱為核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露在應(yīng)激環(huán)境中的細(xì)菌中，它通過(guò)兩個(gè)不同的位點(diǎn)與RNA聚合酶結(jié)合，這兩個(gè)位點(diǎn)對(duì)開(kāi)啟修復(fù)反應(yīng)和一般應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。干擾其中一個(gè)位點(diǎn)會(huì)關(guān)閉DNA修復(fù)，特別是在RNA聚合酶占據(jù)的DNA序列上。”
圖2 ppGpp與RNA聚合酶（RNAP）在兩個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合
“ppGpp與DNA結(jié)合的RNA聚合酶結(jié)合，告訴它停止并沿著DNA反向修復(fù)它。”
這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)是一個(gè)容易出錯(cuò)的過(guò)程。隨著斷裂DNA鏈修復(fù)的進(jìn)行，會(huì)發(fā)生改變?cè)糄NA序列的錯(cuò)誤，從而產(chǎn)生突變。其中一些突變會(huì)使細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星產(chǎn)生耐藥性。Yin Zhai說(shuō):“有趣的是，這種突變還會(huì)導(dǎo)致這種細(xì)菌對(duì)另外兩種以前沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。”
“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，它們?yōu)樵O(shè)計(jì)干擾抗生素耐藥性發(fā)展的策略提供了新的機(jī)會(huì)，并有助于扭轉(zhuǎn)這一全球健康威脅的趨勢(shì)。此外，環(huán)丙沙星破壞細(xì)菌DNA的方式與抗癌藥物依托泊苷在腫瘤中破壞人類(lèi)DNA的方式相同。我們希望這可能會(huì)導(dǎo)致新的工具來(lái)對(duì)抗癌癥化療耐藥性。
參考資料：
[1] ppGpp and RNA-polymerase backtracking guide antibiotic-induced mutable gambler cells
摘要：貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)告了促進(jìn)對(duì)環(huán)丙沙星(最常用的抗生素之一)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步。
抗生素耐藥性是一個(gè)全球性的健康威脅。僅在2019年，全球估計(jì)就有130萬(wàn)人死于耐抗生素細(xì)菌感染。為了解決這一日益嚴(yán)重的問(wèn)題，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員一直在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過(guò)程。
他們?cè)凇斗肿蛹?xì)胞》雜志上報(bào)告了促進(jìn)對(duì)環(huán)丙沙星(或簡(jiǎn)稱環(huán)丙沙星)耐藥的關(guān)鍵而令人驚訝的第一步，環(huán)丙沙星是最常用的抗生素之一。這些發(fā)現(xiàn)指出了潛在的策略，可以防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，擴(kuò)大新舊抗生素的有效性。
圖1 貝勒醫(yī)學(xué)院研究人員在分子水平上研究導(dǎo)致抗生素耐藥性的過(guò)程
文章通訊作者Susan M. Rosenberg說(shuō)，“在我們實(shí)驗(yàn)室以前的工作表明,當(dāng)細(xì)菌暴露在一個(gè)充滿壓力的環(huán)境,如環(huán)丙沙星的存在，它們會(huì)啟動(dòng)一系列反應(yīng)，試圖在抗生素的毒性作用下生存下來(lái)。 我們發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)突變。這種現(xiàn)象被稱為應(yīng)激誘變，會(huì)產(chǎn)生突變細(xì)菌，其中一些對(duì)環(huán)丙沙星具有耐藥性。對(duì)環(huán)丙沙星具有耐藥性的突變體繼續(xù)生長(zhǎng)，使感染無(wú)法再被環(huán)丙沙星消除。”
環(huán)丙沙星誘導(dǎo)DNA分子斷裂，在細(xì)菌內(nèi)積累，從而引發(fā)DNA損傷反應(yīng)來(lái)修復(fù)斷裂。Rosenberg實(shí)驗(yàn)室對(duì)應(yīng)激誘變過(guò)程中涉及的步驟的發(fā)現(xiàn)揭示了兩個(gè)應(yīng)激反應(yīng)是必不可少的:一般應(yīng)激反應(yīng)和dna損傷反應(yīng)。
Rosenberg實(shí)驗(yàn)室和她的同事先前已經(jīng)揭示了導(dǎo)致突變?cè)黾拥囊恍┻^(guò)程的下游步驟。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了抗生素導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)菌開(kāi)啟DNA損傷反應(yīng)之間第一步的分子機(jī)制。
文章一作Yin Zhai說(shuō)，“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)了一種意想不到的分子參與調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，通常，細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)，這些蛋白質(zhì)介導(dǎo)所需的功能。但在這種情況下，啟動(dòng)DNA修復(fù)反應(yīng)的第一步不是激活產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的特定基因。”
相反，第一步是破壞已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵。這種酶與DNA結(jié)合，并將DNA編碼的指令轉(zhuǎn)錄成RNA序列，然后再翻譯成蛋白質(zhì)。
Yin Zhai說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)RNA聚合酶在調(diào)節(jié)DNA修復(fù)中也起著重要作用。”“一種被稱為核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露在應(yīng)激環(huán)境中的細(xì)菌中，它通過(guò)兩個(gè)不同的位點(diǎn)與RNA聚合酶結(jié)合，這兩個(gè)位點(diǎn)對(duì)開(kāi)啟修復(fù)反應(yīng)和一般應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。干擾其中一個(gè)位點(diǎn)會(huì)關(guān)閉DNA修復(fù)，特別是在RNA聚合酶占據(jù)的DNA序列上。”
圖2 ppGpp與RNA聚合酶（RNAP）在兩個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合
“ppGpp與DNA結(jié)合的RNA聚合酶結(jié)合，告訴它停止并沿著DNA反向修復(fù)它。”
這一實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)是一個(gè)容易出錯(cuò)的過(guò)程。隨著斷裂DNA鏈修復(fù)的進(jìn)行，會(huì)發(fā)生改變?cè)糄NA序列的錯(cuò)誤，從而產(chǎn)生突變。其中一些突變會(huì)使細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星產(chǎn)生耐藥性。Yin Zhai說(shuō):“有趣的是，這種突變還會(huì)導(dǎo)致這種細(xì)菌對(duì)另外兩種以前沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的抗生素藥物產(chǎn)生耐藥性。”
“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，它們?yōu)樵O(shè)計(jì)干擾抗生素耐藥性發(fā)展的策略提供了新的機(jī)會(huì)，并有助于扭轉(zhuǎn)這一全球健康威脅的趨勢(shì)。此外，環(huán)丙沙星破壞細(xì)菌DNA的方式與抗癌藥物依托泊苷在腫瘤中破壞人類(lèi)DNA的方式相同。我們希望這可能會(huì)導(dǎo)致新的工具來(lái)對(duì)抗癌癥化療耐藥性。
參考資料：
[1] ppGpp and RNA-polymerase backtracking guide antibiotic-induced mutable gambler cells
