摘要：由范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Alexander Bick博士共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)研究聯(lián)盟確定了一種測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法，有朝一日可以幫助醫(yī)生降低患者患血癌的風(fēng)險(xiǎn)。
由范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Alexander Bick博士共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)研究聯(lián)盟確定了一種測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法，有朝一日可以幫助醫(yī)生降低患者患血癌的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)被稱為PACER的技術(shù)導(dǎo)致了一種基因的識(shí)別，當(dāng)該基因被激活時(shí)，會(huì)驅(qū)動(dòng)克隆擴(kuò)增。發(fā)表在《Nature》雜志上的研究結(jié)果表明，針對(duì)TCL1A基因的藥物可能能夠抑制克隆生長(zhǎng)和相關(guān)癌癥。
圖1 測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法
超過10%的老年人在血液干細(xì)胞中發(fā)生體細(xì)胞(非遺傳)突變，可引發(fā)異常細(xì)胞的爆發(fā)性克隆擴(kuò)增，增加血癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)分裂的細(xì)胞會(huì)發(fā)生突變。這些突變大多是無害的“過客”突變。但有時(shí)，會(huì)發(fā)生突變，驅(qū)動(dòng)克隆體的發(fā)育，最終導(dǎo)致癌癥。在這項(xiàng)研究之前，科學(xué)家們通過比較相隔幾十年的血液樣本來測(cè)量克隆生長(zhǎng)速度。比克和他的同事們想出了一種方法，通過計(jì)算乘客突變的數(shù)量，從單個(gè)時(shí)間點(diǎn)確定生長(zhǎng)速度。
用于確定“乘客近似克隆擴(kuò)增率（passenger-approximated clonal expansion rate）”的PACER技術(shù)被應(yīng)用于5000多名在其血液干細(xì)胞中獲得特定的癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)突變的個(gè)體，稱為“克隆造血不確定潛能”或CHIP，盡管他們沒有血癌。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究人員然后尋找與不同克隆生長(zhǎng)速率相關(guān)的遺傳變異。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)TCL1A，一個(gè)以前沒有涉及到血液干細(xì)胞生物學(xué)的基因，在被激活時(shí)是克隆擴(kuò)增的主要驅(qū)動(dòng)力。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，TCL1A啟動(dòng)子的一種常見遺傳變異，通常啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄(從而激活)的DNA區(qū)域，與較慢的克隆擴(kuò)展速率和CHIP中幾個(gè)驅(qū)動(dòng)突變的流行率顯著降低有關(guān)，CHIP是血癌發(fā)展的第二步。實(shí)驗(yàn)研究表明，該變異抑制基因激活。
圖2 GWAS顯示rs2887399是克隆擴(kuò)增速率的調(diào)節(jié)劑。
“我們認(rèn)為TCL1A是預(yù)防血癌的一種新的重要藥物靶點(diǎn)，”該研究的聯(lián)合通訊作者、斯坦福大學(xué)的Siddhartha Jaiswal醫(yī)學(xué)博士Bick說。自2020年來到VUMC以來，Bick貢獻(xiàn)了30多篇科學(xué)論文，揭示了克隆生長(zhǎng)(造血)的奧秘。“你可以把乘客突變想象成樹上的年輪，一棵樹的年輪越多，它就越老。如果我們知道克隆體的年齡(它出生多久了)和大小(它消耗了多少血液)，我們就可以估計(jì)出它的生長(zhǎng)速度。有些人的基因突變會(huì)阻止TCL1A啟動(dòng)，從而保護(hù)他們不受快速克隆生長(zhǎng)和血癌的影響。這就是該基因作為潛在藥物靶點(diǎn)的有趣之處。”
這項(xiàng)研究仍在繼續(xù)，希望能在其他組織和血液中發(fā)現(xiàn)與癌前生長(zhǎng)相關(guān)的其他重要途徑。來自美國(guó)50多個(gè)機(jī)構(gòu)以及德國(guó)、瑞典和荷蘭的研究人員參與了這項(xiàng)研究。
參考資料：
[1] Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis
摘要：由范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Alexander Bick博士共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)研究聯(lián)盟確定了一種測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法，有朝一日可以幫助醫(yī)生降低患者患血癌的風(fēng)險(xiǎn)。
由范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Alexander Bick博士共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際生物醫(yī)學(xué)研究聯(lián)盟確定了一種測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法，有朝一日可以幫助醫(yī)生降低患者患血癌的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)被稱為PACER的技術(shù)導(dǎo)致了一種基因的識(shí)別，當(dāng)該基因被激活時(shí)，會(huì)驅(qū)動(dòng)克隆擴(kuò)增。發(fā)表在《Nature》雜志上的研究結(jié)果表明，針對(duì)TCL1A基因的藥物可能能夠抑制克隆生長(zhǎng)和相關(guān)癌癥。
圖1 測(cè)量血液干細(xì)胞癌前克隆生長(zhǎng)速度的新方法
超過10%的老年人在血液干細(xì)胞中發(fā)生體細(xì)胞(非遺傳)突變，可引發(fā)異常細(xì)胞的爆發(fā)性克隆擴(kuò)增，增加血癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)分裂的細(xì)胞會(huì)發(fā)生突變。這些突變大多是無害的“過客”突變。但有時(shí)，會(huì)發(fā)生突變，驅(qū)動(dòng)克隆體的發(fā)育，最終導(dǎo)致癌癥。在這項(xiàng)研究之前，科學(xué)家們通過比較相隔幾十年的血液樣本來測(cè)量克隆生長(zhǎng)速度。比克和他的同事們想出了一種方法，通過計(jì)算乘客突變的數(shù)量，從單個(gè)時(shí)間點(diǎn)確定生長(zhǎng)速度。
用于確定“乘客近似克隆擴(kuò)增率（passenger-approximated clonal expansion rate）”的PACER技術(shù)被應(yīng)用于5000多名在其血液干細(xì)胞中獲得特定的癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)突變的個(gè)體，稱為“克隆造血不確定潛能”或CHIP，盡管他們沒有血癌。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究，研究人員然后尋找與不同克隆生長(zhǎng)速率相關(guān)的遺傳變異。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)TCL1A，一個(gè)以前沒有涉及到血液干細(xì)胞生物學(xué)的基因，在被激活時(shí)是克隆擴(kuò)增的主要驅(qū)動(dòng)力。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，TCL1A啟動(dòng)子的一種常見遺傳變異，通常啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄(從而激活)的DNA區(qū)域，與較慢的克隆擴(kuò)展速率和CHIP中幾個(gè)驅(qū)動(dòng)突變的流行率顯著降低有關(guān)，CHIP是血癌發(fā)展的第二步。實(shí)驗(yàn)研究表明，該變異抑制基因激活。
圖2 GWAS顯示rs2887399是克隆擴(kuò)增速率的調(diào)節(jié)劑。
“我們認(rèn)為TCL1A是預(yù)防血癌的一種新的重要藥物靶點(diǎn)，”該研究的聯(lián)合通訊作者、斯坦福大學(xué)的Siddhartha Jaiswal醫(yī)學(xué)博士Bick說。自2020年來到VUMC以來，Bick貢獻(xiàn)了30多篇科學(xué)論文，揭示了克隆生長(zhǎng)(造血)的奧秘。“你可以把乘客突變想象成樹上的年輪，一棵樹的年輪越多，它就越老。如果我們知道克隆體的年齡(它出生多久了)和大小(它消耗了多少血液)，我們就可以估計(jì)出它的生長(zhǎng)速度。有些人的基因突變會(huì)阻止TCL1A啟動(dòng)，從而保護(hù)他們不受快速克隆生長(zhǎng)和血癌的影響。這就是該基因作為潛在藥物靶點(diǎn)的有趣之處。”
這項(xiàng)研究仍在繼續(xù)，希望能在其他組織和血液中發(fā)現(xiàn)與癌前生長(zhǎng)相關(guān)的其他重要途徑。來自美國(guó)50多個(gè)機(jī)構(gòu)以及德國(guó)、瑞典和荷蘭的研究人員參與了這項(xiàng)研究。
參考資料：
[1] Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis
