摘要：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒的線粒體疾病在增殖細(xì)胞中表現(xiàn)出類似癌癥的變化，導(dǎo)致組織過早衰老。這一發(fā)現(xiàn)是了解該綜合征和開發(fā)線粒體疾病治療方法的重要一步。
GRACILE綜合征是一種線粒體疾病，是芬蘭疾病遺傳的一部分，表現(xiàn)出與癌細(xì)胞相似的細(xì)胞代謝和增殖改變。未來，類似的線粒體疾病可能通過限制過度細(xì)胞增殖來治療，這將是一個(gè)重大進(jìn)展。這在Jukka Kallijrvi和名譽(yù)教授Vineta Fellman領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究中得到了證明。這項(xiàng)研究由Folkhlsan研究中心和赫爾辛基大學(xué)進(jìn)行，于2023年4月發(fā)表在《自然通訊》上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)線粒體疾病可通過限制過度細(xì)胞增殖來治療
線粒體是負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞能量代謝的細(xì)胞器。線粒體功能所需的基因突變導(dǎo)致人類線粒體疾病。GRACILE綜合征是由呼吸鏈故障引起的，而呼吸鏈正是線粒體用來產(chǎn)生細(xì)胞能量的系統(tǒng)。該綜合征的發(fā)病早在胎兒期，出生后表現(xiàn)為肝臟和腎臟疾病，伴有嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。患有這種綜合癥的新生兒通常只能存活幾周。
利用小鼠模型，Kallijrvi的研究小組證明，在受綜合征影響的關(guān)鍵組織中，細(xì)胞積累了大量的DNA損傷。這種損傷是由于細(xì)胞在缺乏能量的情況下試圖生長和分裂造成的。因此，它們無法完成細(xì)胞分裂周期，組織最終進(jìn)入一種類似于早衰的狀態(tài)。
了解疾病機(jī)制有助于開發(fā)治療方法
細(xì)胞的生長和基因組的復(fù)制消耗了大量的能量和構(gòu)建模塊，這可能使增殖細(xì)胞特別容易受到線粒體功能障礙的影響。在多細(xì)胞生物中，進(jìn)化已經(jīng)發(fā)展出嚴(yán)格的機(jī)制來保護(hù)細(xì)胞分裂過程，例如防止癌癥。然而，其中一些在攜帶GRACILE綜合征突變的小鼠中不起作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，癌癥基因c-MYC的表達(dá)在患病組織中增加了40倍之多。用一種設(shè)計(jì)為抗癌藥物的微小蛋白抑制突變小鼠肝細(xì)胞中c-MYC的功能，可以減少DNA損傷。
“這是我們研究中最令人震驚的發(fā)現(xiàn)。一種促進(jìn)細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)的急劇增加似乎迫使細(xì)胞在資源不足的情況下增殖，導(dǎo)致有害的惡性循環(huán)，”Kallijrvi說。
圖2 cs1lp.S78G純合子小鼠的類孕激素表型和細(xì)胞衰老
研究人員阻止了小鼠衰老的影響
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員表達(dá)了一種線粒體酶替代氧化酶作為一種基因療法來補(bǔ)償呼吸鏈的功能障礙，令人驚訝的是，有令人信服的證據(jù)表明，細(xì)胞非法增殖是導(dǎo)致過早衰老的根本原因。出乎意料的是，AOX并沒有改善呼吸鏈的任何主要功能。盡管如此，它幾乎完全抑制了線粒體應(yīng)激信號(hào)以及過度的細(xì)胞增殖，防止了衰老的變化。
有趣的是，生酮飲食，研究人員早些時(shí)候發(fā)現(xiàn)可以改善這些小鼠的肝臟疾病，對(duì)細(xì)胞周期和DNA損傷也有類似的影響。生酮飲食已經(jīng)作為一種治療輕度線粒體疾病的方法進(jìn)行了試驗(yàn)。
研究人員目前正在研究觸發(fā)線粒體應(yīng)激信號(hào)的機(jī)制，以及減弱有害細(xì)胞的增殖是否會(huì)減輕小鼠模型中的疾病。
參考資料：
[1] Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria
摘要：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒的線粒體疾病在增殖細(xì)胞中表現(xiàn)出類似癌癥的變化，導(dǎo)致組織過早衰老。這一發(fā)現(xiàn)是了解該綜合征和開發(fā)線粒體疾病治療方法的重要一步。
GRACILE綜合征是一種線粒體疾病，是芬蘭疾病遺傳的一部分，表現(xiàn)出與癌細(xì)胞相似的細(xì)胞代謝和增殖改變。未來，類似的線粒體疾病可能通過限制過度細(xì)胞增殖來治療，這將是一個(gè)重大進(jìn)展。這在Jukka Kallijrvi和名譽(yù)教授Vineta Fellman領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究中得到了證明。這項(xiàng)研究由Folkhlsan研究中心和赫爾辛基大學(xué)進(jìn)行，于2023年4月發(fā)表在《自然通訊》上。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)線粒體疾病可通過限制過度細(xì)胞增殖來治療
線粒體是負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞能量代謝的細(xì)胞器。線粒體功能所需的基因突變導(dǎo)致人類線粒體疾病。GRACILE綜合征是由呼吸鏈故障引起的，而呼吸鏈正是線粒體用來產(chǎn)生細(xì)胞能量的系統(tǒng)。該綜合征的發(fā)病早在胎兒期，出生后表現(xiàn)為肝臟和腎臟疾病，伴有嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。患有這種綜合癥的新生兒通常只能存活幾周。
利用小鼠模型，Kallijrvi的研究小組證明，在受綜合征影響的關(guān)鍵組織中，細(xì)胞積累了大量的DNA損傷。這種損傷是由于細(xì)胞在缺乏能量的情況下試圖生長和分裂造成的。因此，它們無法完成細(xì)胞分裂周期，組織最終進(jìn)入一種類似于早衰的狀態(tài)。
了解疾病機(jī)制有助于開發(fā)治療方法
細(xì)胞的生長和基因組的復(fù)制消耗了大量的能量和構(gòu)建模塊，這可能使增殖細(xì)胞特別容易受到線粒體功能障礙的影響。在多細(xì)胞生物中，進(jìn)化已經(jīng)發(fā)展出嚴(yán)格的機(jī)制來保護(hù)細(xì)胞分裂過程，例如防止癌癥。然而，其中一些在攜帶GRACILE綜合征突變的小鼠中不起作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，癌癥基因c-MYC的表達(dá)在患病組織中增加了40倍之多。用一種設(shè)計(jì)為抗癌藥物的微小蛋白抑制突變小鼠肝細(xì)胞中c-MYC的功能，可以減少DNA損傷。
“這是我們研究中最令人震驚的發(fā)現(xiàn)。一種促進(jìn)細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)的急劇增加似乎迫使細(xì)胞在資源不足的情況下增殖，導(dǎo)致有害的惡性循環(huán)，”Kallijrvi說。
圖2 cs1lp.S78G純合子小鼠的類孕激素表型和細(xì)胞衰老
研究人員阻止了小鼠衰老的影響
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員表達(dá)了一種線粒體酶替代氧化酶作為一種基因療法來補(bǔ)償呼吸鏈的功能障礙，令人驚訝的是，有令人信服的證據(jù)表明，細(xì)胞非法增殖是導(dǎo)致過早衰老的根本原因。出乎意料的是，AOX并沒有改善呼吸鏈的任何主要功能。盡管如此，它幾乎完全抑制了線粒體應(yīng)激信號(hào)以及過度的細(xì)胞增殖，防止了衰老的變化。
有趣的是，生酮飲食，研究人員早些時(shí)候發(fā)現(xiàn)可以改善這些小鼠的肝臟疾病，對(duì)細(xì)胞周期和DNA損傷也有類似的影響。生酮飲食已經(jīng)作為一種治療輕度線粒體疾病的方法進(jìn)行了試驗(yàn)。
研究人員目前正在研究觸發(fā)線粒體應(yīng)激信號(hào)的機(jī)制，以及減弱有害細(xì)胞的增殖是否會(huì)減輕小鼠模型中的疾病。
參考資料：
[1] Mitochondrial complex III deficiency drives c-MYC overexpression and illicit cell cycle entry leading to senescence and segmental progeria
