摘要：當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的病例時(shí)，調(diào)查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關(guān)于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。
一個(gè)病人可以引發(fā)新的研究問題，并提供有關(guān)疾病的答案。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的病例時(shí)，調(diào)查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關(guān)于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。今天在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，由麻省總醫(yī)院(MGH)和大眾眼耳醫(yī)院(Mass Eye and Ear)兩家布里格姆醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際研究小組報(bào)告了一個(gè)新病例，該患者具有早發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳易感性，但直到60多歲，他的認(rèn)知能力仍然完好無損。通過由哥倫比亞安蒂奧基亞大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的臨床評估，在Mass Eye and Ear和洛杉磯兒童醫(yī)院進(jìn)行的遺傳和分子研究，在MGH進(jìn)行的神經(jīng)成像和生物標(biāo)志物研究，以及由德國漢堡-埃本多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員進(jìn)行的神經(jīng)病理學(xué)研究，研究小組確定了一種新的基因變異，可以預(yù)防阿爾茨海默病。該變異發(fā)生在與2019年報(bào)道的同一家族病例不同的基因上，但指出了一種共同的疾病途徑。他們的發(fā)現(xiàn)還指出了大腦的一個(gè)區(qū)域，這個(gè)區(qū)域可能在未來提供最佳的治療目標(biāo)。
圖1 研究小組確定了一種新的基因變異，可以預(yù)防阿爾茨海默病
“我們已經(jīng)確定的基因變異指向了一條途徑，它可以產(chǎn)生極端的彈性，并保護(hù)人們免受阿爾茨海默病的癥狀，”Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說。“沒有病人，我們就無法獲得這些見解。他們向我們展示了在保護(hù)方面什么是重要的，并挑戰(zhàn)了該領(lǐng)域關(guān)于阿爾茨海默病及其進(jìn)展的許多假設(shè)。”
引起調(diào)查人員注意的案件涉及世界上已知最大的親屬的一個(gè)家庭成員，他的基因變異被稱為“Paisa”突變(早老素-1 E280A)。這種變異的攜帶者通常在44歲時(shí)出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，49歲時(shí)出現(xiàn)癡呆，60多歲時(shí)死于癡呆并發(fā)癥。弗朗西斯科·洛佩拉，醫(yī)學(xué)博士，哥倫比亞Medellín安蒂奧基亞神經(jīng)科學(xué)小組主任，自然醫(yī)學(xué)論文的第一作者之一，是發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族的神經(jīng)學(xué)家，并在過去的30年里一直在跟蹤他們。這組調(diào)查人員之前研究了這個(gè)家庭的一名婦女，她直到70多歲都沒有受傷，她的病例于2019年被報(bào)道。在他們最新發(fā)表的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)論文中，研究人員描述了一名攜帶Paisa突變基因的男性患者，他的認(rèn)知能力一直保持完整，直到67歲。他在72歲時(shí)患上了輕度癡呆，74歲時(shí)去世——比大多數(shù)攜帶Paisa基因突變的人晚了幾十年。
“像這樣的特殊案例說明了患有阿爾茨海默病的個(gè)人和大家庭如何幫助我們提高對這種疾病的理解，并為發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑，”共同資深作者Yakeel T. Quiroz博士說，“我們從第二個(gè)病例中獲得的見解可能會指導(dǎo)我們在大腦中我們需要尋找延緩和阻止疾病進(jìn)展的地方，并將幫助我們對可能導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥癡呆癥的一系列步驟形成新的假設(shè)。”
“我們在研究這兩個(gè)受保護(hù)的案例時(shí)所做的就是解讀大自然，最令人興奮的是，大自然向我們揭示了老年癡呆癥的病因和治療方法。大自然母親對這兩位受試者做了一項(xiàng)特殊的實(shí)驗(yàn):她賦予他們一種導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的基因，同時(shí)賦予另一種基因，使他們在20多年的時(shí)間里免受這種疾病的癥狀影響。因此，解決方案是通過開發(fā)治療方法來模仿自然，模仿這些基因變異對有患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者的保護(hù)機(jī)制。”
“為預(yù)防和治療不治之癥打開了一扇大門。”
這名男性患者參加了麻省總醫(yī)院哥倫比亞-波士頓生物標(biāo)志物研究(COLBOS)，該研究將6000名已知Paisa突變的大家庭成員帶到波士頓進(jìn)行高級神經(jīng)成像、生物標(biāo)志物和基因檢查。同樣的研究之前發(fā)現(xiàn)了一個(gè)病例，一位女性患者攜帶了兩份罕見的克賴斯特徹奇基因變異，這種變異會影響APOE3——一種與阿爾茨海默病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)。然而，研究人員排除了在男性患者中存在APOE克賴斯特徹奇基因變異的可能性。該團(tuán)隊(duì)與洛杉磯兒童醫(yī)院的Xiaowu Gai博士和同事合作，在Mass Eye and Ear進(jìn)行了遺傳和分子分析，以確定可能保護(hù)他免受阿爾茨海默病的其他變異。最有希望的候選者是一個(gè)新的和罕見的變異，以前從未報(bào)道過Reelin基因。該團(tuán)隊(duì)將其命名為Reelin-COLBOS。在共同資深作者Diego Sepulveda-Falla博士領(lǐng)導(dǎo)的研究中，他是漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)研究所的首席研究員，研究小組進(jìn)一步驗(yàn)證了Reelin-COLBOS變異在小鼠模型和神經(jīng)病理學(xué)研究中的保護(hù)作用。
Sepulveda-Falla說:“每個(gè)受保護(hù)的病例，APOE克賴斯特徹奇病例和rerin - colbos病例，在尸檢分析中都顯示出一種獨(dú)特的保護(hù)模式，一種是全球性的，另一種是地方性的。”“這些杰出的案例告訴我們，阿爾茨海默氏癥的保護(hù)可以采取不同的形式，也許一種治療方法可以通過針對關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)，如內(nèi)嗅皮層，取得成功。”它們迫使我們修改我們以前關(guān)于神經(jīng)退化和認(rèn)知能力下降的概念。這對我們來說是激動(dòng)人心的時(shí)刻，希望對阿爾茨海默病研究領(lǐng)域也是如此。”
研究人員將Reelin描述為更著名的APOE的“表親”。Reelin和APOE都競爭結(jié)合到相似的細(xì)胞受體上，本質(zhì)上是爭奪同一位置。當(dāng)Reelin位于受體位置時(shí)，它會減少tau蛋白的磷酸化，這種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中形成病理纏結(jié)。當(dāng)APOE與受體結(jié)合時(shí)，它會產(chǎn)生相反的效果。
Reelin是一種在腦細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。事實(shí)上，之前的報(bào)告已經(jīng)將Reelin突變與自閉癥、精神分裂癥、癲癇和雙相情感障礙等疾病聯(lián)系起來。然而，與疾病相關(guān)的突變是不同的，因?yàn)樗鼈儨p少了蛋白質(zhì)的功能，而在Reelin-COLBOS的情況下，保護(hù)性變異增加了蛋白質(zhì)的功能。
“當(dāng)我們看到這種變異的最佳候選者之一坐在雷林時(shí)，有點(diǎn)震驚。”“第一個(gè)病例向我們展示了一種影響APOE的變異，第二個(gè)病例影響Reelin，這一事實(shí)告訴我們，這種控制tau磷酸化的信號通路，以及其他影響，可能是理解為什么這些患者受到保護(hù)的關(guān)鍵。這對指導(dǎo)治療至關(guān)重要，因?yàn)樗宄馗嬖V我們，更多的Reelin可能有潛在的有益效果。”
圖2 RELN-COLBOS（H3447R）載體的PET成像
最近的一位患者在73歲時(shí)在馬薩諸塞州總醫(yī)院接受了神經(jīng)影像學(xué)檢查。這些掃描顯示，雖然患者的淀粉樣β斑塊負(fù)擔(dān)很高，并且他的大腦某些區(qū)域有tau纏結(jié)，但他的內(nèi)嗅皮層有非常有限的tau病理學(xué)。內(nèi)嗅皮層在記憶和學(xué)習(xí)中起著至關(guān)重要的作用，它的退化會導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆。在小鼠模型中的研究也表明，Reelin-COLBOS變體可以防止tau病理。
Quiroz說:“這個(gè)病例表明，內(nèi)嗅區(qū)可能代表了一個(gè)對預(yù)防癡呆癥至關(guān)重要的小目標(biāo)。”
隨著研究人員追求基因療法，未來可能會提供可以修改或操縱基因表達(dá)的治療方法，了解大腦的哪個(gè)區(qū)域?qū)兊迷絹碓街匾?/div>
許多治療阿爾茨海默病的藥物，包括最近被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的藥物，以及目前正在臨床試驗(yàn)的其他藥物，都旨在減少淀粉樣斑塊的形成。這項(xiàng)研究的結(jié)果指出了潛在的新治療途徑，因?yàn)檫@兩名接受保護(hù)的患者的大腦中淀粉樣蛋白水平極高，但他們還是受到了保護(hù)。
“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)證明了學(xué)術(shù)合作的力量，視網(wǎng)膜疾病遺傳學(xué)專家與當(dāng)?shù)厣窠?jīng)影像學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)合作，可以與世界各地領(lǐng)先的神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)病理學(xué)家合作，以推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，”Joan W. Miller醫(yī)學(xué)博士，“阿爾茨海默病仍然是一種毀滅性的疾病，給全球帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，這項(xiàng)工作為進(jìn)一步研究這種恢復(fù)途徑如何導(dǎo)致有效的治療策略打開了大門。”
研究人員指出，他們不能完全排除其他因素，包括額外的基因變異，可能有助于患者對阿爾茨海默病癥狀的抵抗力。但他們在臨床前研究中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)烈暗示了Reelin-COLBOS變體。
Arboleda-Velasquez和Quiroz與Lopera和Sepulveda-Falla一起，計(jì)劃繼續(xù)開展工作，從這些哥倫比亞家庭中確定更多受保護(hù)的患者，并從每個(gè)特殊病例中學(xué)習(xí)。他們也在研究針對這一保護(hù)性途徑的治療方法。
參考資料：
[1] Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man
摘要：當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的病例時(shí)，調(diào)查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關(guān)于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。
一個(gè)病人可以引發(fā)新的研究問題，并提供有關(guān)疾病的答案。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的病例時(shí)，調(diào)查人員可以在它們之間建立聯(lián)系，從而得出關(guān)于病因和治療的更有力、更有說服力的想法。今天在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，由麻省總醫(yī)院(MGH)和大眾眼耳醫(yī)院(Mass Eye and Ear)兩家布里格姆醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際研究小組報(bào)告了一個(gè)新病例，該患者具有早發(fā)性阿爾茨海默病的遺傳易感性，但直到60多歲，他的認(rèn)知能力仍然完好無損。通過由哥倫比亞安蒂奧基亞大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的臨床評估，在Mass Eye and Ear和洛杉磯兒童醫(yī)院進(jìn)行的遺傳和分子研究，在MGH進(jìn)行的神經(jīng)成像和生物標(biāo)志物研究，以及由德國漢堡-埃本多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員進(jìn)行的神經(jīng)病理學(xué)研究，研究小組確定了一種新的基因變異，可以預(yù)防阿爾茨海默病。該變異發(fā)生在與2019年報(bào)道的同一家族病例不同的基因上，但指出了一種共同的疾病途徑。他們的發(fā)現(xiàn)還指出了大腦的一個(gè)區(qū)域，這個(gè)區(qū)域可能在未來提供最佳的治療目標(biāo)。
圖1 研究小組確定了一種新的基因變異，可以預(yù)防阿爾茨海默病
“我們已經(jīng)確定的基因變異指向了一條途徑，它可以產(chǎn)生極端的彈性，并保護(hù)人們免受阿爾茨海默病的癥狀，”Joseph F. Arboleda-Velasquez博士說。“沒有病人，我們就無法獲得這些見解。他們向我們展示了在保護(hù)方面什么是重要的，并挑戰(zhàn)了該領(lǐng)域關(guān)于阿爾茨海默病及其進(jìn)展的許多假設(shè)。”
引起調(diào)查人員注意的案件涉及世界上已知最大的親屬的一個(gè)家庭成員，他的基因變異被稱為“Paisa”突變(早老素-1 E280A)。這種變異的攜帶者通常在44歲時(shí)出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙，49歲時(shí)出現(xiàn)癡呆，60多歲時(shí)死于癡呆并發(fā)癥。弗朗西斯科·洛佩拉，醫(yī)學(xué)博士，哥倫比亞Medellín安蒂奧基亞神經(jīng)科學(xué)小組主任，自然醫(yī)學(xué)論文的第一作者之一，是發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族的神經(jīng)學(xué)家，并在過去的30年里一直在跟蹤他們。這組調(diào)查人員之前研究了這個(gè)家庭的一名婦女，她直到70多歲都沒有受傷，她的病例于2019年被報(bào)道。在他們最新發(fā)表的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)論文中，研究人員描述了一名攜帶Paisa突變基因的男性患者，他的認(rèn)知能力一直保持完整，直到67歲。他在72歲時(shí)患上了輕度癡呆，74歲時(shí)去世——比大多數(shù)攜帶Paisa基因突變的人晚了幾十年。
“像這樣的特殊案例說明了患有阿爾茨海默病的個(gè)人和大家庭如何幫助我們提高對這種疾病的理解，并為發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑，”共同資深作者Yakeel T. Quiroz博士說，“我們從第二個(gè)病例中獲得的見解可能會指導(dǎo)我們在大腦中我們需要尋找延緩和阻止疾病進(jìn)展的地方，并將幫助我們對可能導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥癡呆癥的一系列步驟形成新的假設(shè)。”
“我們在研究這兩個(gè)受保護(hù)的案例時(shí)所做的就是解讀大自然，最令人興奮的是，大自然向我們揭示了老年癡呆癥的病因和治療方法。大自然母親對這兩位受試者做了一項(xiàng)特殊的實(shí)驗(yàn):她賦予他們一種導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的基因，同時(shí)賦予另一種基因，使他們在20多年的時(shí)間里免受這種疾病的癥狀影響。因此，解決方案是通過開發(fā)治療方法來模仿自然，模仿這些基因變異對有患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者的保護(hù)機(jī)制。”
“為預(yù)防和治療不治之癥打開了一扇大門。”
這名男性患者參加了麻省總醫(yī)院哥倫比亞-波士頓生物標(biāo)志物研究(COLBOS)，該研究將6000名已知Paisa突變的大家庭成員帶到波士頓進(jìn)行高級神經(jīng)成像、生物標(biāo)志物和基因檢查。同樣的研究之前發(fā)現(xiàn)了一個(gè)病例，一位女性患者攜帶了兩份罕見的克賴斯特徹奇基因變異，這種變異會影響APOE3——一種與阿爾茨海默病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)。然而，研究人員排除了在男性患者中存在APOE克賴斯特徹奇基因變異的可能性。該團(tuán)隊(duì)與洛杉磯兒童醫(yī)院的Xiaowu Gai博士和同事合作，在Mass Eye and Ear進(jìn)行了遺傳和分子分析，以確定可能保護(hù)他免受阿爾茨海默病的其他變異。最有希望的候選者是一個(gè)新的和罕見的變異，以前從未報(bào)道過Reelin基因。該團(tuán)隊(duì)將其命名為Reelin-COLBOS。在共同資深作者Diego Sepulveda-Falla博士領(lǐng)導(dǎo)的研究中，他是漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病理學(xué)研究所的首席研究員，研究小組進(jìn)一步驗(yàn)證了Reelin-COLBOS變異在小鼠模型和神經(jīng)病理學(xué)研究中的保護(hù)作用。
Sepulveda-Falla說:“每個(gè)受保護(hù)的病例，APOE克賴斯特徹奇病例和rerin - colbos病例，在尸檢分析中都顯示出一種獨(dú)特的保護(hù)模式，一種是全球性的，另一種是地方性的。”“這些杰出的案例告訴我們，阿爾茨海默氏癥的保護(hù)可以采取不同的形式，也許一種治療方法可以通過針對關(guān)鍵的大腦結(jié)構(gòu)，如內(nèi)嗅皮層，取得成功。”它們迫使我們修改我們以前關(guān)于神經(jīng)退化和認(rèn)知能力下降的概念。這對我們來說是激動(dòng)人心的時(shí)刻，希望對阿爾茨海默病研究領(lǐng)域也是如此。”
研究人員將Reelin描述為更著名的APOE的“表親”。Reelin和APOE都競爭結(jié)合到相似的細(xì)胞受體上，本質(zhì)上是爭奪同一位置。當(dāng)Reelin位于受體位置時(shí)，它會減少tau蛋白的磷酸化，這種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中形成病理纏結(jié)。當(dāng)APOE與受體結(jié)合時(shí)，它會產(chǎn)生相反的效果。
Reelin是一種在腦細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)。事實(shí)上，之前的報(bào)告已經(jīng)將Reelin突變與自閉癥、精神分裂癥、癲癇和雙相情感障礙等疾病聯(lián)系起來。然而，與疾病相關(guān)的突變是不同的，因?yàn)樗鼈儨p少了蛋白質(zhì)的功能，而在Reelin-COLBOS的情況下，保護(hù)性變異增加了蛋白質(zhì)的功能。
“當(dāng)我們看到這種變異的最佳候選者之一坐在雷林時(shí)，有點(diǎn)震驚。”“第一個(gè)病例向我們展示了一種影響APOE的變異，第二個(gè)病例影響Reelin，這一事實(shí)告訴我們，這種控制tau磷酸化的信號通路，以及其他影響，可能是理解為什么這些患者受到保護(hù)的關(guān)鍵。這對指導(dǎo)治療至關(guān)重要，因?yàn)樗宄馗嬖V我們，更多的Reelin可能有潛在的有益效果。”
圖2 RELN-COLBOS（H3447R）載體的PET成像
最近的一位患者在73歲時(shí)在馬薩諸塞州總醫(yī)院接受了神經(jīng)影像學(xué)檢查。這些掃描顯示，雖然患者的淀粉樣β斑塊負(fù)擔(dān)很高，并且他的大腦某些區(qū)域有tau纏結(jié)，但他的內(nèi)嗅皮層有非常有限的tau病理學(xué)。內(nèi)嗅皮層在記憶和學(xué)習(xí)中起著至關(guān)重要的作用，它的退化會導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆。在小鼠模型中的研究也表明，Reelin-COLBOS變體可以防止tau病理。
Quiroz說:“這個(gè)病例表明，內(nèi)嗅區(qū)可能代表了一個(gè)對預(yù)防癡呆癥至關(guān)重要的小目標(biāo)。”
隨著研究人員追求基因療法，未來可能會提供可以修改或操縱基因表達(dá)的治療方法，了解大腦的哪個(gè)區(qū)域?qū)兊迷絹碓街匾?/div>
許多治療阿爾茨海默病的藥物，包括最近被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的藥物，以及目前正在臨床試驗(yàn)的其他藥物，都旨在減少淀粉樣斑塊的形成。這項(xiàng)研究的結(jié)果指出了潛在的新治療途徑，因?yàn)檫@兩名接受保護(hù)的患者的大腦中淀粉樣蛋白水平極高，但他們還是受到了保護(hù)。
“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)證明了學(xué)術(shù)合作的力量，視網(wǎng)膜疾病遺傳學(xué)專家與當(dāng)?shù)厣窠?jīng)影像學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)合作，可以與世界各地領(lǐng)先的神經(jīng)學(xué)家和神經(jīng)病理學(xué)家合作，以推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，”Joan W. Miller醫(yī)學(xué)博士，“阿爾茨海默病仍然是一種毀滅性的疾病，給全球帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，這項(xiàng)工作為進(jìn)一步研究這種恢復(fù)途徑如何導(dǎo)致有效的治療策略打開了大門。”
研究人員指出，他們不能完全排除其他因素，包括額外的基因變異，可能有助于患者對阿爾茨海默病癥狀的抵抗力。但他們在臨床前研究中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)烈暗示了Reelin-COLBOS變體。
Arboleda-Velasquez和Quiroz與Lopera和Sepulveda-Falla一起，計(jì)劃繼續(xù)開展工作，從這些哥倫比亞家庭中確定更多受保護(hù)的患者，并從每個(gè)特殊病例中學(xué)習(xí)。他們也在研究針對這一保護(hù)性途徑的治療方法。
參考資料：
[1] Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man
