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Nature發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變之間意想不到的聯(lián)系

市場(chǎng)動(dòng)態(tài) | 2023-06-09

摘要：新的研究發(fā)現(xiàn)了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化之間的一種意想不到的聯(lián)系，這兩者都是癌癥的標(biāo)志——尤其是晚期的耐藥癌癥。

乳腺癌細(xì)胞初代細(xì)胞核外的兩個(gè)彩色點(diǎn)表示微核的存在。一項(xiàng)新的研究調(diào)查了這些微核如何導(dǎo)致癌癥的表觀遺傳失調(diào)。 MSK主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化之間的意想不到的聯(lián)系，這兩者都是癌癥的標(biāo)志，尤其是晚期的耐藥癌癥。

這些缺陷共同導(dǎo)致腫瘤內(nèi)單個(gè)癌細(xì)胞之間的差異，這種多樣性有助于它們存活并抵抗治療。

這兩種現(xiàn)象之間這種聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)指出了潛在的新的治療機(jī)會(huì)，也開(kāi)辟了豐富的新研究領(lǐng)域。

一位研究生的好奇心揭示了癌癥的兩個(gè)重要標(biāo)志：染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變之間以前未知的聯(lián)系。

染色體不穩(wěn)定性與每個(gè)癌細(xì)胞攜帶的染色體數(shù)量的變化有關(guān)。表觀遺傳改變改變細(xì)胞中基因的開(kāi)啟或關(guān)閉，但不改變細(xì)胞的DNA。

這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在6月7日的《自然》雜志上，它不僅為基礎(chǔ)科學(xué)生物學(xué)研究開(kāi)辟了一個(gè)肥沃的新領(lǐng)域，而且對(duì)臨床護(hù)理也有影響。文章一作Albert Agustinus來(lái)自Samuel Bakhoum博士實(shí)驗(yàn)室，Bakhoum博士研究小組在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)研究染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變是如何驅(qū)動(dòng)癌癥的。

圖1 表觀遺傳改變改變細(xì)胞中基因的開(kāi)啟或關(guān)閉，但不改變細(xì)胞的DNA

Bakhoum博士回憶說(shuō)，“他來(lái)找我說(shuō)，‘我對(duì)染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳修飾之間的聯(lián)系很感興趣，’我對(duì)他的回答是，‘嗯，沒(méi)有已知的聯(lián)系，但歡迎你去找!’”

他確實(shí)找到了，并將最初的調(diào)查擴(kuò)展到一篇發(fā)表在頂級(jí)科學(xué)期刊上的32位作者、多機(jī)構(gòu)合作的論文。這項(xiàng)研究由Bakhoum和David共同監(jiān)制。

Agustinus也講述了他在項(xiàng)目中的第一個(gè)重大“頓悟”時(shí)刻，為此他還獲得了PhRMA基金會(huì)頒發(fā)的著名藥物發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)學(xué)金。他說(shuō)當(dāng)時(shí)他坐在一個(gè)實(shí)驗(yàn)伙伴旁邊，透過(guò)顯微鏡往外看。他所觀察的細(xì)胞有異常的小核散布在整個(gè)細(xì)胞中，這是染色體不穩(wěn)定的常見(jiàn)后果。這些結(jié)構(gòu)被標(biāo)記了熒光，可以顯示出表觀遺傳修飾的存在。

“微核比原核發(fā)出的光要亮得多，”Agustinus說(shuō)，“我的實(shí)驗(yàn)伙伴對(duì)我說(shuō)，‘我以前從沒(méi)見(jiàn)過(guò)你笑得那么燦爛?！?/div>

染色體失控

染色體是包裹緊密的DNA鏈，攜帶著我們的遺傳信息。正常情況下，我們的每個(gè)細(xì)胞有46條染色體——一半來(lái)自父母一方，一半來(lái)自另一方。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞分裂產(chǎn)生一個(gè)新的自身副本時(shí)，所有這些染色體都應(yīng)該在新細(xì)胞中結(jié)束，但在癌癥中，這個(gè)過(guò)程可能會(huì)嚴(yán)重出錯(cuò)。

Bakhoum博士說(shuō)，“我的實(shí)驗(yàn)室正試圖回答的一個(gè)大問(wèn)題是染色體不穩(wěn)定性如何驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)化、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性，這是癌癥的一個(gè)特征，尤其是晚期癌癥，正常的細(xì)胞分裂過(guò)程變得混亂。結(jié)果會(huì)造成不是46條染色體，而是一個(gè)有69條染色體的細(xì)胞緊挨著一個(gè)有80條染色體的細(xì)胞?！?/div>

該領(lǐng)域的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，癌細(xì)胞在分裂時(shí)通過(guò)重組遺傳物質(zhì)來(lái)增加生存的機(jī)會(huì)。這一過(guò)程增加了一些隨機(jī)變化的可能性，使癌癥子細(xì)胞能夠抵御免疫系統(tǒng)的攻擊和醫(yī)療干預(yù)。

“然而，這項(xiàng)新的研究表明，這只是故事的一部分，”Bakhoum說(shuō)。

這是因?yàn)槟憧梢杂袃蓚€(gè)癌細(xì)胞，每個(gè)癌細(xì)胞都有相同數(shù)量的特定染色體的額外拷貝，但每個(gè)癌細(xì)胞都有不同的基因，它們被關(guān)閉或打開(kāi)。這是由于額外的表觀遺傳變化。

“我們的工作進(jìn)一步表明，實(shí)際上并不需要編碼表觀遺傳修飾酶的基因發(fā)生突變，就會(huì)發(fā)生表觀遺傳異常。你所需要做的就是保持染色體的不穩(wěn)定性，這是一個(gè)出乎意料的發(fā)現(xiàn)，但真的很重要。這也解釋了為什么我們經(jīng)常在晚期耐藥癌癥中發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定和表觀遺傳異常，即使沒(méi)有證據(jù)表明我們預(yù)期會(huì)造成表觀遺傳破壞的突變類型?！?/div>

圖2 微核中不同的組蛋白PTM

“細(xì)胞和動(dòng)物比我們意識(shí)到的更有彈性。它們的可塑性更強(qiáng)。我們過(guò)去認(rèn)為它們有點(diǎn)死板，線粒體在細(xì)胞中扮演的角色比我們想象的要重要得多。我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常復(fù)雜的途徑，它在亞細(xì)胞水平上起作用，決定了細(xì)胞的彈性和可塑性。”

微核與癌癥有什么關(guān)系

細(xì)胞中額外的小核被稱為微核，就像Agustinus通過(guò)顯微鏡看到的那樣，通常是罕見(jiàn)的，并且很快就會(huì)被細(xì)胞的自然修復(fù)機(jī)制所消除。當(dāng)你有一堆這樣的基因時(shí)，這是一個(gè)信號(hào)，表明某些東西出了嚴(yán)重的問(wèn)題，就像癌癥一樣。

就像細(xì)胞的初代細(xì)胞核一樣，這些微核含有大量的遺傳物質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些微核爆發(fā)時(shí)（它們經(jīng)常發(fā)生）會(huì)導(dǎo)致更多的問(wèn)題。

Bakhoum博士用一個(gè)旅行者的比喻，這個(gè)旅行者學(xué)會(huì)了一種外國(guó)口音，并把它帶回家。該研究表明，染色體被隔離到微核中破壞了染色質(zhì)的組織，染色質(zhì)是一種遺傳成分的復(fù)合體，在細(xì)胞分裂過(guò)程中被打包到染色體中。這導(dǎo)致持續(xù)的表觀遺傳失調(diào)，這種失調(diào)在微核重新整合到細(xì)胞的初細(xì)胞核后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍在繼續(xù)。

在細(xì)胞分裂的許多周期中，微核的反復(fù)形成和重組導(dǎo)致了表觀遺傳變化的積累。這些，反過(guò)來(lái)，導(dǎo)致個(gè)體癌細(xì)胞之間越來(lái)越大的差異。同一腫瘤中單個(gè)癌細(xì)胞之間的差異越大，一些細(xì)胞就越有可能對(duì)任何治療產(chǎn)生抗藥性，從而使它們存活下來(lái)并繼續(xù)失控生長(zhǎng)。

分析表觀遺傳變化

為了了解和量化細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳變化，研究人員使用了一系列復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)來(lái)分離微核，并檢查它們與細(xì)胞初代核相比發(fā)生的變化。這讓他們看到了組蛋白修飾的模式——DNA纏繞的線軸的變化，進(jìn)而改變了對(duì)潛在基因的訪問(wèn)。

“這讓我們提出了一些重要的問(wèn)題，比如我們真的得到了在特定途徑中重要的基因的轉(zhuǎn)錄嗎? 答案是肯定的?！?/div>

他們還比較了完整的微核和破裂的微核，發(fā)現(xiàn)破裂的微核發(fā)生了更大的變化。

David補(bǔ)充說(shuō):“我們還發(fā)現(xiàn)，微核中有比初代核中更多的可接近的啟動(dòng)子區(qū)域?！眴?dòng)子區(qū)域是靠近基因開(kāi)頭的DNA序列，有助于啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，這是基因表達(dá)的關(guān)鍵步驟。

在一個(gè)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)中，研究人員迫使一條染色體進(jìn)入一個(gè)微核，然后讓它重新整合到初級(jí)核中。他們將這條具有冒險(xiǎn)精神的染色體與一條保持不變的染色體進(jìn)行了比較。

“我們的模型染色體恰好是Y染色體，它的表觀遺傳景觀和DNA的可及性發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化。這具有重大意義，因?yàn)槿旧w進(jìn)入微核的過(guò)程對(duì)初級(jí)核的表觀遺傳變化產(chǎn)生了重大影響，我們知道初級(jí)核在腫瘤的進(jìn)展和進(jìn)化中起著重要作用?！?/div>

David補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)工作開(kāi)辟了全新的研究途徑。

“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化是密切相關(guān)的，我們可以更深入地問(wèn)一些問(wèn)題，確切地說(shuō)是如何以及為什么。”

來(lái)自哈佛大學(xué)和達(dá)納法伯癌癥研究所的另一個(gè)研究小組的研究結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《自然》雜志上，發(fā)現(xiàn)了支持MSK團(tuán)隊(duì)結(jié)果的額外證據(jù)。

圖3 染色質(zhì)可接觸性在微核中發(fā)生改變

臨床意義

研究人員指出，這項(xiàng)研究不僅揭示了癌細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的變化，還為治療患者帶來(lái)了希望。

表觀遺傳變化是一種可逆的基因調(diào)控形式，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種藥物來(lái)治療它們。因此，首先，染色體不穩(wěn)定性和微核的存在可能被用作一種生物標(biāo)志物，幫助確定哪些患者更有可能得到表觀遺傳修飾藥物的幫助，Bakhoum博士說(shuō)。

此外，這些發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法鋪平道路。

“有一個(gè)問(wèn)題是，我們是否應(yīng)該用這些表觀遺傳修飾療法來(lái)治療染色體不穩(wěn)定的細(xì)胞，這項(xiàng)研究表明，表觀遺傳變化可以在沒(méi)有這些突變的情況下發(fā)生?！?/div>

此外，該研究還表明，正在進(jìn)行的直接針對(duì)染色體不穩(wěn)定性的藥物研究可能會(huì)受益于與抑制表觀遺傳改變的努力相結(jié)合，Bakhoum博士補(bǔ)充道。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，另一個(gè)可能的途徑是探索針對(duì)微核的方法，以防止它們破裂，研究表明，微核破裂是表觀遺傳變化的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。

“我認(rèn)為這是基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的一個(gè)很好的例子，在未來(lái)五年內(nèi)，它將為探索和潛在的臨床環(huán)境轉(zhuǎn)化開(kāi)辟多種有趣的途徑?！?/div>

Agustinus的好奇心開(kāi)啟了整個(gè)項(xiàng)目，并領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究工作，他這樣總結(jié)道:“染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變幫助癌癥實(shí)現(xiàn)種群多樣性，使它們有更好的生存和發(fā)展機(jī)會(huì)。但有了對(duì)這兩種現(xiàn)象之間關(guān)系的新理解，我們應(yīng)該能夠更好地針對(duì)它們進(jìn)行治療?！?/div>

參考資料：

[1] Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei