摘要：索爾克生物研究所團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為cBAF的蛋白質(zhì)復(fù)合物可通過“開門或關(guān)門”來控制T細(xì)胞的命運(yùn)。
免疫系統(tǒng)通過其復(fù)雜的蛋白質(zhì)、細(xì)胞和器官網(wǎng)絡(luò)，保護(hù)人體免受細(xì)菌、病毒或腫瘤等入侵者的侵害。細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以發(fā)展成短壽命的效應(yīng)細(xì)胞，殺死我們體內(nèi)的感染細(xì)胞或癌細(xì)胞。這些效應(yīng)細(xì)胞中的一小部分在感染后仍然存在，并成為更長壽的記憶細(xì)胞。不過，很少有人知道是什么影響了細(xì)胞毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞亞型。
最近，索爾克生物研究所Susan Kaech教授和Diana Hargreaves副教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為cBAF的蛋白質(zhì)復(fù)合物可通過“開門或關(guān)門”來控制T細(xì)胞的命運(yùn)。這項(xiàng)研究成果于6月13日發(fā)表在《Immunity》雜志上，闡明了T細(xì)胞如何對(duì)抗和記憶感染，同時(shí)為開發(fā)更有效的疫苗和癌癥治療方法鋪平了道路。
圖1 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)cBAF蛋白質(zhì)復(fù)合物可控制T細(xì)胞的命運(yùn)
共同通訊作者Kaech教授稱：“我們已經(jīng)展示了T細(xì)胞在感染過程中如何轉(zhuǎn)化為特化的亞型，以及當(dāng)基因藍(lán)圖弄亂時(shí)會(huì)發(fā)生什么。沒有這種基因藍(lán)圖，T細(xì)胞可能無法解決或記住感染，或發(fā)生癌變，就像我們?cè)赥細(xì)胞淋巴瘤中看到的那樣。”
“在發(fā)現(xiàn)cBAF蛋白復(fù)合物對(duì)于產(chǎn)生不同的T細(xì)胞亞型至關(guān)重要后，這就帶來了新問題，比如我們能否通過控制這一過程來優(yōu)化免疫細(xì)胞功能用于癌癥治療？”她說。
CD8+ T細(xì)胞的分化與染色質(zhì)重塑有關(guān)。染色質(zhì)是由作為指令的遺傳密碼（DNA）以及調(diào)節(jié)和保護(hù)這些指令的蛋白質(zhì)和RNA組成的。細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)的重新排列會(huì)暴露或隱藏遺傳密碼的不同部分，從而改變可用的指令。一旦有了指令，轉(zhuǎn)錄因子就會(huì)決定是否讀取以及讀取頻率。
共同第一作者、Kaech實(shí)驗(yàn)室的研究生Bryan McDonald表示：“染色質(zhì)重塑對(duì)于決定細(xì)胞的身份至關(guān)重要。我們知道，在其他細(xì)胞類型中，染色質(zhì)重塑復(fù)合物cBAF在細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用。因此，我們也想知道cBAF是否對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化也很重要。”
cBAF復(fù)合物由多個(gè)亞基組成，包括ARID1A。為了探索ARID1A在T細(xì)胞染色質(zhì)重塑中的作用，研究團(tuán)隊(duì)分析了小鼠體內(nèi)帶有和不帶有ARID1A亞基的T細(xì)胞。經(jīng)過一周的病毒感染（為了激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)），研究人員開始尋找染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)位置和DNA可接近性的變化。
Hargreaves實(shí)驗(yàn)室的研究生Brent Chick表示：“在感染過程中，染色質(zhì)景觀發(fā)生了巨大變化。帶有ARID1A亞基的cBAF復(fù)合物在重新排列染色質(zhì)方面至關(guān)重要，讓轉(zhuǎn)錄因子可以接觸遺傳密碼，指導(dǎo)不同T細(xì)胞亞型的發(fā)育。”他也是這篇文章的第一作者。
沒有ARID1A，CD8+ T細(xì)胞就無法轉(zhuǎn)化為短壽命、快速響應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞亞型。不過，ARID1A的缺失并不能阻止CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成更長壽命的記憶細(xì)胞亞型，但是缺乏ARID1A的記憶細(xì)胞對(duì)病毒再感染的反應(yīng)不那么有效。最后，駐留于器官（比如肺或小腸）中的記憶T細(xì)胞的形成也依賴于ARID1A。沒有ARID1A，組織駐留的記憶T細(xì)胞根本無法發(fā)育。
圖2 SWI/SNF的缺陷促進(jìn)了真正的記憶T細(xì)胞形成
正如研究團(tuán)隊(duì)所設(shè)想的那樣，ARID1A是關(guān)鍵角色。而且機(jī)制也很清楚了——在感染過程中，帶有ARID1A的cBAF復(fù)合物打開不同的染色質(zhì)“門”，向轉(zhuǎn)錄因子展示遺傳密碼，然后轉(zhuǎn)錄因子決定細(xì)胞毒性T細(xì)胞的命運(yùn)。這種新機(jī)制的建立為研究染色質(zhì)重塑、遺傳密碼和轉(zhuǎn)錄因子如何共同促進(jìn)成功的免疫應(yīng)答鋪平了道路。
接下來，科學(xué)家們計(jì)劃使用人類T細(xì)胞來檢驗(yàn)這種機(jī)制。此外，他們的目標(biāo)是了解記憶 T 細(xì)胞如何受到這一過程的影響，因?yàn)樗鼈兪窃u(píng)估癌癥預(yù)后的寶貴工具。
參考資料：
[1] Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia
摘要：索爾克生物研究所團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為cBAF的蛋白質(zhì)復(fù)合物可通過“開門或關(guān)門”來控制T細(xì)胞的命運(yùn)。
免疫系統(tǒng)通過其復(fù)雜的蛋白質(zhì)、細(xì)胞和器官網(wǎng)絡(luò)，保護(hù)人體免受細(xì)菌、病毒或腫瘤等入侵者的侵害。細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以發(fā)展成短壽命的效應(yīng)細(xì)胞，殺死我們體內(nèi)的感染細(xì)胞或癌細(xì)胞。這些效應(yīng)細(xì)胞中的一小部分在感染后仍然存在，并成為更長壽的記憶細(xì)胞。不過，很少有人知道是什么影響了細(xì)胞毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞亞型。
最近，索爾克生物研究所Susan Kaech教授和Diana Hargreaves副教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種名為cBAF的蛋白質(zhì)復(fù)合物可通過“開門或關(guān)門”來控制T細(xì)胞的命運(yùn)。這項(xiàng)研究成果于6月13日發(fā)表在《Immunity》雜志上，闡明了T細(xì)胞如何對(duì)抗和記憶感染，同時(shí)為開發(fā)更有效的疫苗和癌癥治療方法鋪平了道路。
圖1 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)cBAF蛋白質(zhì)復(fù)合物可控制T細(xì)胞的命運(yùn)
共同通訊作者Kaech教授稱：“我們已經(jīng)展示了T細(xì)胞在感染過程中如何轉(zhuǎn)化為特化的亞型，以及當(dāng)基因藍(lán)圖弄亂時(shí)會(huì)發(fā)生什么。沒有這種基因藍(lán)圖，T細(xì)胞可能無法解決或記住感染，或發(fā)生癌變，就像我們?cè)赥細(xì)胞淋巴瘤中看到的那樣。”
“在發(fā)現(xiàn)cBAF蛋白復(fù)合物對(duì)于產(chǎn)生不同的T細(xì)胞亞型至關(guān)重要后，這就帶來了新問題，比如我們能否通過控制這一過程來優(yōu)化免疫細(xì)胞功能用于癌癥治療？”她說。
CD8+ T細(xì)胞的分化與染色質(zhì)重塑有關(guān)。染色質(zhì)是由作為指令的遺傳密碼（DNA）以及調(diào)節(jié)和保護(hù)這些指令的蛋白質(zhì)和RNA組成的。細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)的重新排列會(huì)暴露或隱藏遺傳密碼的不同部分，從而改變可用的指令。一旦有了指令，轉(zhuǎn)錄因子就會(huì)決定是否讀取以及讀取頻率。
共同第一作者、Kaech實(shí)驗(yàn)室的研究生Bryan McDonald表示：“染色質(zhì)重塑對(duì)于決定細(xì)胞的身份至關(guān)重要。我們知道，在其他細(xì)胞類型中，染色質(zhì)重塑復(fù)合物cBAF在細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用。因此，我們也想知道cBAF是否對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化也很重要。”
cBAF復(fù)合物由多個(gè)亞基組成，包括ARID1A。為了探索ARID1A在T細(xì)胞染色質(zhì)重塑中的作用，研究團(tuán)隊(duì)分析了小鼠體內(nèi)帶有和不帶有ARID1A亞基的T細(xì)胞。經(jīng)過一周的病毒感染（為了激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)），研究人員開始尋找染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)位置和DNA可接近性的變化。
Hargreaves實(shí)驗(yàn)室的研究生Brent Chick表示：“在感染過程中，染色質(zhì)景觀發(fā)生了巨大變化。帶有ARID1A亞基的cBAF復(fù)合物在重新排列染色質(zhì)方面至關(guān)重要，讓轉(zhuǎn)錄因子可以接觸遺傳密碼，指導(dǎo)不同T細(xì)胞亞型的發(fā)育。”他也是這篇文章的第一作者。
沒有ARID1A，CD8+ T細(xì)胞就無法轉(zhuǎn)化為短壽命、快速響應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞亞型。不過，ARID1A的缺失并不能阻止CD8+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成更長壽命的記憶細(xì)胞亞型，但是缺乏ARID1A的記憶細(xì)胞對(duì)病毒再感染的反應(yīng)不那么有效。最后，駐留于器官（比如肺或小腸）中的記憶T細(xì)胞的形成也依賴于ARID1A。沒有ARID1A，組織駐留的記憶T細(xì)胞根本無法發(fā)育。
圖2 SWI/SNF的缺陷促進(jìn)了真正的記憶T細(xì)胞形成
正如研究團(tuán)隊(duì)所設(shè)想的那樣，ARID1A是關(guān)鍵角色。而且機(jī)制也很清楚了——在感染過程中，帶有ARID1A的cBAF復(fù)合物打開不同的染色質(zhì)“門”，向轉(zhuǎn)錄因子展示遺傳密碼，然后轉(zhuǎn)錄因子決定細(xì)胞毒性T細(xì)胞的命運(yùn)。這種新機(jī)制的建立為研究染色質(zhì)重塑、遺傳密碼和轉(zhuǎn)錄因子如何共同促進(jìn)成功的免疫應(yīng)答鋪平了道路。
接下來，科學(xué)家們計(jì)劃使用人類T細(xì)胞來檢驗(yàn)這種機(jī)制。此外，他們的目標(biāo)是了解記憶 T 細(xì)胞如何受到這一過程的影響，因?yàn)樗鼈兪窃u(píng)估癌癥預(yù)后的寶貴工具。
參考資料：
[1] Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia
