高血壓大家都不陌生，中國高血壓調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，2012-2015年我國成人高血壓患病率為27.9%，也就是說約每3位成人中就有1例高血壓患者，同時患病率趨勢總體還在持續(xù)走高。而且，高血壓是冠心病(CHD)和中風的主要驅(qū)動因素，也是世界范圍內(nèi)致殘和過早死亡的重要原因。
關(guān)于高血壓發(fā)病機制的研究從未停止，腎臟是與血壓調(diào)節(jié)、高血壓和抗高血壓治療相關(guān)的關(guān)鍵器官。然而，目前我們對高血壓易感性的遺傳介導的腎臟機制仍然知之甚少。
近日，英國曼徹斯特大學Maciej Tomaszewski團隊在國際學術(shù)期刊《自然—遺傳學》上發(fā)表了題為“Uncovering genetic mechanisms of hypertension through multi-omic analysis of the kidney”的文章，通過腎臟多組學分析揭示高血壓的遺傳機制。
在這項研究中，研究團隊利用選擇性腎切除術(shù)后或腎移植前收集的樣本建立了人類腎臟資料庫，整合了多達430個人類腎臟的基因型、基因表達、可變剪接和DNA甲基化圖譜。其中腎臟的cis-eQTL分析(順式-基因表達量定位分析)表明，人類腎臟中有大量的遺傳效應存在轉(zhuǎn)錄水平操作。在血壓相關(guān)全基因組關(guān)聯(lián)分析（BP-GWAS）變異和腎臟基因表達研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了大約三分之一的BP-GWAS變異的基因表達靶點，并表征了它們的組織特異性，通過單細胞轉(zhuǎn)錄組學將這些基因定位到特定的細胞類型和人類腎元的功能隔間。
隨后，研究人員探討了腎臟基因選擇性剪接和DNA甲基化與血壓的關(guān)系，數(shù)據(jù)表明大約四分之一的BP-GWAS信號與腎臟中運行的選擇性剪接機制相關(guān)，而且相當大比例的相關(guān)cis-sQTL（順式-選擇性剪接定位分析）不能通過cis-eQTL捕獲。盡管BP-GWAS腎臟sGenes和sSNPs共同表現(xiàn)出一些參與選擇性剪接的典型分子特征，但它們并不位于BP-GWAS前哨變異或經(jīng)典剪接位點附近。這表明，BP和腎臟選擇性剪接之間的大多數(shù)遺傳關(guān)聯(lián)是通過更復雜、微妙和遙遠的調(diào)控元件和網(wǎng)絡進行的。
此外，研究人員在GWASs中檢測到大量與BP相關(guān)的位點的腎臟DNA甲基化特征，并證明大約有一半位于轉(zhuǎn)錄起始位點附近的區(qū)域。表明這些基因在形成細胞和臨床BP表型的調(diào)節(jié)過程中起作用。
后面，研究人員分析了BP-GWAS與腎臟QTL信號的共定位以及腎eGenes、sGenes、mGenes及BP的MR分析，數(shù)據(jù)表明，大約三分之一的BP-GWAS位點包含一個共定位的腎臟QTL和BP-GWAS關(guān)聯(lián)，這些信號富含功能性染色質(zhì)注釋和遺傳毒性。而大約15%的GWAS信號可能是由腎臟基因在不同水平的分子調(diào)控(表達、選擇性剪接或DNA甲基化)驅(qū)動的。
這些基因中的絕大多數(shù)與BP、人類高血壓或腎臟尚未建立起生理聯(lián)系，但許多基因在心血管和腎臟系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生物學作用，其相關(guān)性尚不清楚。這意味著存在一種新的、不確定的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，將BP和腎臟與人類健康和疾病的分子決定因素連接起來。
總之，這項研究揭示了腎臟內(nèi)嵌高血壓的分子機制，將有助于今后以患者為中心的高血壓診斷準確性的提高和新降壓靶向策略的問世，加快精準醫(yī)學的進展。
