摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外環(huán)境在決定突變細(xì)胞誘導(dǎo)癌癥形成的能力方面起著關(guān)鍵作用。
為了形成癌癥，細(xì)胞需要積累致癌突變，從而賦予腫瘤啟動(dòng)特性。然而，最近的證據(jù)表明，致癌突變在正常組織中發(fā)生的頻率高得驚人，這表明僅靠突變本身不足以驅(qū)動(dòng)癌癥的形成，還需要其他機(jī)制促進(jìn)或抑制表達(dá)癌基因的細(xì)胞進(jìn)展為侵襲性腫瘤。
在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，布魯塞爾自由大學(xué)教授Cédric Blanpain教授領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了抑制表達(dá)癌基因的細(xì)胞產(chǎn)生侵襲性腫瘤的機(jī)制。
圖1 細(xì)胞外基質(zhì)決定腫瘤發(fā)生的區(qū)域
Nordin Bansaccal及其同事采用多學(xué)科方法，結(jié)合譜系追蹤、活體顯微鏡活體動(dòng)物克隆分析、單細(xì)胞測序和功能實(shí)驗(yàn)，在單細(xì)胞分辨率下研究了不同皮膚部位表達(dá)癌基因的細(xì)胞發(fā)展為基底細(xì)胞癌(BCC)的能力。基底細(xì)胞癌是人類最常見的癌癥。
研究人員對(duì)耳朵和背部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞的分析揭示了一個(gè)截然不同的結(jié)果。在耳中，表達(dá)癌基因的細(xì)胞在第一個(gè)月內(nèi)向外側(cè)擴(kuò)張，然后垂直生長并侵入真皮下層，形成典型的侵襲性基底細(xì)胞癌。有趣的是，與耳朵形成鮮明對(duì)比的是，在背部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞向外側(cè)擴(kuò)張，不能侵入真皮層，而是繼續(xù)向外側(cè)擴(kuò)張，而不會(huì)引起腫瘤的形成。這些數(shù)據(jù)表明，背部皮膚表皮不能產(chǎn)生皮膚腫瘤與癌基因靶向細(xì)胞不能分裂和擴(kuò)張無關(guān)，而是它們不能從橫向擴(kuò)張轉(zhuǎn)變?yōu)榇怪鼻忠u的結(jié)果。
隨著時(shí)間的推移，突變的克隆體不斷擴(kuò)張，它們必須與鄰近的正常細(xì)胞爭奪空間。在耳表皮，而不是背部皮膚，癌基因靶向細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的邊界有很強(qiáng)的機(jī)械約束，抑制了側(cè)向擴(kuò)張，促進(jìn)了垂直生長。細(xì)胞競爭的幾種機(jī)制已被描述，包括誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或終末分化。
Bansaccal及其同事發(fā)現(xiàn)，表達(dá)癌基因的細(xì)胞在與正常細(xì)胞的競爭中表現(xiàn)出不同的能力，這取決于它們的身體位置。
“由于細(xì)胞競爭被認(rèn)為是腫瘤形成的必要條件，我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，與耳表皮相比，后部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞更有效地誘導(dǎo)細(xì)胞競爭，這解釋了為什么表達(dá)癌基因的細(xì)胞可以在后部皮膚中水平擴(kuò)張，而不一定與腫瘤侵襲有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞競爭并不一定導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這可以解釋為什么癌基因突變的細(xì)胞可以在正常的人體組織中發(fā)現(xiàn)，而沒有任何癌癥的跡象，”論文的第一作者Nordin Bansaccal解釋說。
單細(xì)胞分子分析表明，在正常情況下，背部皮膚和耳朵的細(xì)胞非常相似。然而，隨著癌基因的表達(dá)，耳細(xì)胞而不是背部皮膚細(xì)胞經(jīng)歷了深刻的重編程，進(jìn)入胚胎樣狀態(tài)。由于這些細(xì)胞在癌基因表達(dá)前非常相似，研究小組調(diào)查了抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制是否與細(xì)胞外環(huán)境有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，在皮膚的易感部位和抗性部位，潛在的細(xì)胞外基質(zhì)的組成是非常不同的。抵抗腫瘤發(fā)生的部分皮膚呈現(xiàn)出豐富和更厚的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)，與底層細(xì)胞外基質(zhì)硬度的增加有關(guān)。
圖2 設(shè)置活體小鼠體內(nèi)顯微鏡跟蹤相同的克隆
Bansaccal及其同事通過酶降低膠原蛋白密度，證明膠原蛋白的豐度是限制背部皮膚侵襲和腫瘤形成的關(guān)鍵因素。衰老和紫外線照射也與皮膚中膠原蛋白密度的降低有關(guān)。有趣的是，年老小鼠或紫外線照射后的致癌基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致背部皮膚腫瘤的形成，這表明膠原蛋白的表達(dá)水平?jīng)Q定了皮膚腫瘤的形成能力。
Cédric Blanpain說，“我們的研究表明，細(xì)胞外環(huán)境的組成調(diào)節(jié)了腫瘤發(fā)生和侵襲的區(qū)域能力。我們的數(shù)據(jù)與了解人類皮膚癌的形成有關(guān)，因?yàn)锽CC優(yōu)先發(fā)生在某些身體部位，如膠原蛋白豐度不同的耳朵和鼻子，長期陽光照射是BCC形成的最重要危險(xiǎn)因素之一，并且BCC優(yōu)先發(fā)生在老年人身上。未來的研究對(duì)于確定其他組織中促進(jìn)或限制腫瘤形成的因素非常重要，這可能會(huì)導(dǎo)致新的預(yù)防策略，減少癌癥的形成。”
參考資料
[1] The extracellular matrix dictates regional competence for tumour initiation
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外環(huán)境在決定突變細(xì)胞誘導(dǎo)癌癥形成的能力方面起著關(guān)鍵作用。
為了形成癌癥，細(xì)胞需要積累致癌突變，從而賦予腫瘤啟動(dòng)特性。然而，最近的證據(jù)表明，致癌突變在正常組織中發(fā)生的頻率高得驚人，這表明僅靠突變本身不足以驅(qū)動(dòng)癌癥的形成，還需要其他機(jī)制促進(jìn)或抑制表達(dá)癌基因的細(xì)胞進(jìn)展為侵襲性腫瘤。
在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，布魯塞爾自由大學(xué)教授Cédric Blanpain教授領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了抑制表達(dá)癌基因的細(xì)胞產(chǎn)生侵襲性腫瘤的機(jī)制。
圖1 細(xì)胞外基質(zhì)決定腫瘤發(fā)生的區(qū)域
Nordin Bansaccal及其同事采用多學(xué)科方法，結(jié)合譜系追蹤、活體顯微鏡活體動(dòng)物克隆分析、單細(xì)胞測序和功能實(shí)驗(yàn)，在單細(xì)胞分辨率下研究了不同皮膚部位表達(dá)癌基因的細(xì)胞發(fā)展為基底細(xì)胞癌(BCC)的能力。基底細(xì)胞癌是人類最常見的癌癥。
研究人員對(duì)耳朵和背部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞的分析揭示了一個(gè)截然不同的結(jié)果。在耳中，表達(dá)癌基因的細(xì)胞在第一個(gè)月內(nèi)向外側(cè)擴(kuò)張，然后垂直生長并侵入真皮下層，形成典型的侵襲性基底細(xì)胞癌。有趣的是，與耳朵形成鮮明對(duì)比的是，在背部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞向外側(cè)擴(kuò)張，不能侵入真皮層，而是繼續(xù)向外側(cè)擴(kuò)張，而不會(huì)引起腫瘤的形成。這些數(shù)據(jù)表明，背部皮膚表皮不能產(chǎn)生皮膚腫瘤與癌基因靶向細(xì)胞不能分裂和擴(kuò)張無關(guān)，而是它們不能從橫向擴(kuò)張轉(zhuǎn)變?yōu)榇怪鼻忠u的結(jié)果。
隨著時(shí)間的推移，突變的克隆體不斷擴(kuò)張，它們必須與鄰近的正常細(xì)胞爭奪空間。在耳表皮，而不是背部皮膚，癌基因靶向細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的邊界有很強(qiáng)的機(jī)械約束，抑制了側(cè)向擴(kuò)張，促進(jìn)了垂直生長。細(xì)胞競爭的幾種機(jī)制已被描述，包括誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或終末分化。
Bansaccal及其同事發(fā)現(xiàn)，表達(dá)癌基因的細(xì)胞在與正常細(xì)胞的競爭中表現(xiàn)出不同的能力，這取決于它們的身體位置。
“由于細(xì)胞競爭被認(rèn)為是腫瘤形成的必要條件，我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，與耳表皮相比，后部皮膚中表達(dá)癌基因的細(xì)胞更有效地誘導(dǎo)細(xì)胞競爭，這解釋了為什么表達(dá)癌基因的細(xì)胞可以在后部皮膚中水平擴(kuò)張，而不一定與腫瘤侵襲有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞競爭并不一定導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這可以解釋為什么癌基因突變的細(xì)胞可以在正常的人體組織中發(fā)現(xiàn)，而沒有任何癌癥的跡象，”論文的第一作者Nordin Bansaccal解釋說。
單細(xì)胞分子分析表明，在正常情況下，背部皮膚和耳朵的細(xì)胞非常相似。然而，隨著癌基因的表達(dá)，耳細(xì)胞而不是背部皮膚細(xì)胞經(jīng)歷了深刻的重編程，進(jìn)入胚胎樣狀態(tài)。由于這些細(xì)胞在癌基因表達(dá)前非常相似，研究小組調(diào)查了抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制是否與細(xì)胞外環(huán)境有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，在皮膚的易感部位和抗性部位，潛在的細(xì)胞外基質(zhì)的組成是非常不同的。抵抗腫瘤發(fā)生的部分皮膚呈現(xiàn)出豐富和更厚的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)，與底層細(xì)胞外基質(zhì)硬度的增加有關(guān)。
圖2 設(shè)置活體小鼠體內(nèi)顯微鏡跟蹤相同的克隆
Bansaccal及其同事通過酶降低膠原蛋白密度，證明膠原蛋白的豐度是限制背部皮膚侵襲和腫瘤形成的關(guān)鍵因素。衰老和紫外線照射也與皮膚中膠原蛋白密度的降低有關(guān)。有趣的是，年老小鼠或紫外線照射后的致癌基因表達(dá)會(huì)導(dǎo)致背部皮膚腫瘤的形成，這表明膠原蛋白的表達(dá)水平?jīng)Q定了皮膚腫瘤的形成能力。
Cédric Blanpain說，“我們的研究表明，細(xì)胞外環(huán)境的組成調(diào)節(jié)了腫瘤發(fā)生和侵襲的區(qū)域能力。我們的數(shù)據(jù)與了解人類皮膚癌的形成有關(guān)，因?yàn)锽CC優(yōu)先發(fā)生在某些身體部位，如膠原蛋白豐度不同的耳朵和鼻子，長期陽光照射是BCC形成的最重要危險(xiǎn)因素之一，并且BCC優(yōu)先發(fā)生在老年人身上。未來的研究對(duì)于確定其他組織中促進(jìn)或限制腫瘤形成的因素非常重要，這可能會(huì)導(dǎo)致新的預(yù)防策略，減少癌癥的形成。”
參考資料
[1] The extracellular matrix dictates regional competence for tumour initiation
