摘要：研究發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。
范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。
肥胖增加了腫瘤中巨噬細(xì)胞的頻率，并誘導(dǎo)它們表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1，這是癌癥免疫治療的靶點(diǎn)。該研究結(jié)果發(fā)表在6月12日的《Nature》雜志上，為肥胖如何增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)和增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)提供了一個(gè)機(jī)制解釋。他們還可能提出改進(jìn)免疫治療的策略，并確定對(duì)這種治療反應(yīng)最好的患者。
圖1 肥胖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上的PD-1抑制抗腫瘤免疫
“肥胖是僅次于吸煙的第二大可改變的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，肥胖的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。”但它們也能對(duì)免疫療法做出更好的反應(yīng)，”范德比爾特免疫生物學(xué)教授、范德比爾特免疫生物學(xué)中心主任Jeffrey Rathmell博士說(shuō)。“為什么一方面會(huì)有更糟糕的結(jié)果，另一方面卻會(huì)有更好的結(jié)果?這是個(gè)有趣的問(wèn)題。”
博士后研究員Jackie Bader博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，研究肥胖對(duì)癌癥的影響，并探索了“肥胖悖論”——肥胖可以促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，但也可以改善免疫治療的反應(yīng)。
在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和瘦小鼠從腫瘤中分離出的巨噬細(xì)胞存在顯著差異。雖然PD-1蛋白是一種通常被認(rèn)為作用于T細(xì)胞的免疫治療靶點(diǎn)，但他們發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細(xì)胞以抑制其功能。
在腎癌患者的腫瘤樣本中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，在體重減輕10%前后的患者子宮內(nèi)膜腫瘤活檢中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上PD-1的表達(dá)在體重減輕后下降。
Bader說(shuō):“我們非常幸運(yùn)，有合作者為我們提供了來(lái)自同一患者減肥前后的樣本，這加強(qiáng)了我們小鼠模型的發(fā)現(xiàn)。”
在小鼠模型中，用免疫治療藥物阻斷PD-1會(huì)增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性，包括它們刺激T細(xì)胞的能力。
癌癥免疫治療的研究主要集中在T細(xì)胞上，因?yàn)樗鼈兪强梢詺⑺腊┘?xì)胞的免疫細(xì)胞，Bader和Rathmell說(shuō)。但巨噬細(xì)胞在影響T細(xì)胞的行為方面起著重要作用。
“我一直都是‘團(tuán)隊(duì)巨噬細(xì)胞’，”Bader說(shuō)。“巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是一輛垃圾車:它們清理垃圾。但它們有很大的活動(dòng)范圍來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且它們比其他免疫細(xì)胞更具可塑性和可操作性，這使得它們非常有趣。”
圖2 高脂肪飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖表型
Bader和Rathmell說(shuō)，肥胖患者腫瘤中有更多巨噬細(xì)胞表達(dá)PD-1，這為肥胖悖論提供了機(jī)制上的解釋。PD-1表達(dá)的增加抑制了巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視，隨后抑制了殺傷性T細(xì)胞，使腫瘤生長(zhǎng)(增加了肥胖的癌癥風(fēng)險(xiǎn))。
免疫療法阻斷PD-1可以增加表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞的數(shù)量(增強(qiáng)對(duì)免疫療法的反應(yīng))。
目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅對(duì)20-30%的患者有效。
Rathmell說(shuō):“我們顯然想要找到使免疫療法更好地發(fā)揮作用的方法，而在肥胖的情況下，它們自然效果更好。”了解這些過(guò)程是如何在生物學(xué)上起作用的，可能會(huì)為我們提供如何改善免疫治療的線索。”
研究結(jié)果還表明，檢測(cè)表達(dá)PD-1的腫瘤巨噬細(xì)胞水平可能有助于識(shí)別對(duì)免疫治療有更好反應(yīng)的患者。
Rathmell說(shuō):“可能腫瘤中表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞比例越大，對(duì)免疫治療的反應(yīng)就越好。”
參考資料
[1] Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity
摘要：研究發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。
范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。
肥胖增加了腫瘤中巨噬細(xì)胞的頻率，并誘導(dǎo)它們表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1，這是癌癥免疫治療的靶點(diǎn)。該研究結(jié)果發(fā)表在6月12日的《Nature》雜志上，為肥胖如何增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)和增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)提供了一個(gè)機(jī)制解釋。他們還可能提出改進(jìn)免疫治療的策略，并確定對(duì)這種治療反應(yīng)最好的患者。
圖1 肥胖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上的PD-1抑制抗腫瘤免疫
“肥胖是僅次于吸煙的第二大可改變的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，肥胖的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。”但它們也能對(duì)免疫療法做出更好的反應(yīng)，”范德比爾特免疫生物學(xué)教授、范德比爾特免疫生物學(xué)中心主任Jeffrey Rathmell博士說(shuō)。“為什么一方面會(huì)有更糟糕的結(jié)果，另一方面卻會(huì)有更好的結(jié)果?這是個(gè)有趣的問(wèn)題。”
博士后研究員Jackie Bader博士領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，研究肥胖對(duì)癌癥的影響，并探索了“肥胖悖論”——肥胖可以促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，但也可以改善免疫治療的反應(yīng)。
在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和瘦小鼠從腫瘤中分離出的巨噬細(xì)胞存在顯著差異。雖然PD-1蛋白是一種通常被認(rèn)為作用于T細(xì)胞的免疫治療靶點(diǎn)，但他們發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細(xì)胞以抑制其功能。
在腎癌患者的腫瘤樣本中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，在體重減輕10%前后的患者子宮內(nèi)膜腫瘤活檢中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上PD-1的表達(dá)在體重減輕后下降。
Bader說(shuō):“我們非常幸運(yùn)，有合作者為我們提供了來(lái)自同一患者減肥前后的樣本，這加強(qiáng)了我們小鼠模型的發(fā)現(xiàn)。”
在小鼠模型中，用免疫治療藥物阻斷PD-1會(huì)增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性，包括它們刺激T細(xì)胞的能力。
癌癥免疫治療的研究主要集中在T細(xì)胞上，因?yàn)樗鼈兪强梢詺⑺腊┘?xì)胞的免疫細(xì)胞，Bader和Rathmell說(shuō)。但巨噬細(xì)胞在影響T細(xì)胞的行為方面起著重要作用。
“我一直都是‘團(tuán)隊(duì)巨噬細(xì)胞’，”Bader說(shuō)。“巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是一輛垃圾車:它們清理垃圾。但它們有很大的活動(dòng)范圍來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且它們比其他免疫細(xì)胞更具可塑性和可操作性，這使得它們非常有趣。”
圖2 高脂肪飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖表型
Bader和Rathmell說(shuō)，肥胖患者腫瘤中有更多巨噬細(xì)胞表達(dá)PD-1，這為肥胖悖論提供了機(jī)制上的解釋。PD-1表達(dá)的增加抑制了巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視，隨后抑制了殺傷性T細(xì)胞，使腫瘤生長(zhǎng)(增加了肥胖的癌癥風(fēng)險(xiǎn))。
免疫療法阻斷PD-1可以增加表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞的數(shù)量(增強(qiáng)對(duì)免疫療法的反應(yīng))。
目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅對(duì)20-30%的患者有效。
Rathmell說(shuō):“我們顯然想要找到使免疫療法更好地發(fā)揮作用的方法，而在肥胖的情況下，它們自然效果更好。”了解這些過(guò)程是如何在生物學(xué)上起作用的，可能會(huì)為我們提供如何改善免疫治療的線索。”
研究結(jié)果還表明，檢測(cè)表達(dá)PD-1的腫瘤巨噬細(xì)胞水平可能有助于識(shí)別對(duì)免疫治療有更好反應(yīng)的患者。
Rathmell說(shuō):“可能腫瘤中表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞比例越大，對(duì)免疫治療的反應(yīng)就越好。”
參考資料
[1] Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity
