《Nature》肥胖與癌癥之間的聯(lián)系

市場動態(tài) | 2024-06-14

摘要：研究發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細胞的免疫系統(tǒng)細胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。

范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，被稱為巨噬細胞的免疫系統(tǒng)細胞在肥胖和癌癥之間的復(fù)雜聯(lián)系中起著意想不到的作用。

肥胖增加了腫瘤中巨噬細胞的頻率，并誘導(dǎo)它們表達免疫檢查點蛋白PD-1，這是癌癥免疫治療的靶點。該研究結(jié)果發(fā)表在6月12日的《Nature》雜志上，為肥胖如何增加癌癥風險和增強免疫治療反應(yīng)提供了一個機制解釋。他們還可能提出改進免疫治療的策略，并確定對這種治療反應(yīng)最好的患者。

圖1 肥胖誘導(dǎo)巨噬細胞上的PD-1抑制抗腫瘤免疫

“肥胖是僅次于吸煙的第二大可改變的癌癥風險因素，肥胖的人患癌癥的風險更大?！钡鼈円材軐γ庖忒煼ㄗ龀龈玫姆磻?yīng)，”范德比爾特免疫生物學(xué)教授、范德比爾特免疫生物學(xué)中心主任Jeffrey Rathmell博士說?！盀槭裁匆环矫鏁懈愀獾慕Y(jié)果，另一方面卻會有更好的結(jié)果?這是個有趣的問題?！?/div>

博士后研究員Jackie Bader博士領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，研究肥胖對癌癥的影響，并探索了“肥胖悖論”——肥胖可以促進癌癥的進展，但也可以改善免疫治療的反應(yīng)。

在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和瘦小鼠從腫瘤中分離出的巨噬細胞存在顯著差異。雖然PD-1蛋白是一種通常被認為作用于T細胞的免疫治療靶點，但他們發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細胞表達更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細胞以抑制其功能。

在腎癌患者的腫瘤樣本中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了表達PD-1的巨噬細胞，在體重減輕10%前后的患者子宮內(nèi)膜腫瘤活檢中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞上PD-1的表達在體重減輕后下降。

Bader說:“我們非常幸運，有合作者為我們提供了來自同一患者減肥前后的樣本，這加強了我們小鼠模型的發(fā)現(xiàn)?！?/div>

在小鼠模型中，用免疫治療藥物阻斷PD-1會增加腫瘤相關(guān)巨噬細胞的活性，包括它們刺激T細胞的能力。

癌癥免疫治療的研究主要集中在T細胞上，因為它們是可以殺死癌細胞的免疫細胞，Bader和Rathmell說。但巨噬細胞在影響T細胞的行為方面起著重要作用。

“我一直都是‘團隊巨噬細胞’，”Bader說。“巨噬細胞被認為是一輛垃圾車:它們清理垃圾。但它們有很大的活動范圍來增強免疫反應(yīng)，而且它們比其他免疫細胞更具可塑性和可操作性，這使得它們非常有趣。”

圖2 高脂肪飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)肥胖表型

Bader和Rathmell說，肥胖患者腫瘤中有更多巨噬細胞表達PD-1，這為肥胖悖論提供了機制上的解釋。PD-1表達的增加抑制了巨噬細胞的免疫監(jiān)視，隨后抑制了殺傷性T細胞，使腫瘤生長(增加了肥胖的癌癥風險)。

免疫療法阻斷PD-1可以增加表達PD-1的巨噬細胞的數(shù)量(增強對免疫療法的反應(yīng))。

目前，免疫檢查點抑制劑僅對20-30%的患者有效。

Rathmell說:“我們顯然想要找到使免疫療法更好地發(fā)揮作用的方法，而在肥胖的情況下，它們自然效果更好?！绷私膺@些過程是如何在生物學(xué)上起作用的，可能會為我們提供如何改善免疫治療的線索?！?/div>

研究結(jié)果還表明，檢測表達PD-1的腫瘤巨噬細胞水平可能有助于識別對免疫治療有更好反應(yīng)的患者。

Rathmell說:“可能腫瘤中表達PD-1的巨噬細胞比例越大，對免疫治療的反應(yīng)就越好?！?/div>

參考資料

[1] Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity